两年多时间，肿瘤从大苹果到小小花生米，她经历了什么？

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　　近年来，免疫治疗发展迅猛，目前国内获批上市的免疫药物已有8种，用于治疗包括胃癌、肺癌、肝癌等癌症。随着临床应用的推广，免疫治疗为众多的晚期患者带来了更长、更好的生存，让他们看到了治愈的希望。
　　陕西的仵阿姨就是免疫治疗的典型获益者。她2015年罹患早期胃癌，不料术后两年就复发转移了，由于病情复杂，经MDT会诊后提示手术难度大、风险高，后转入肿瘤内科进行全身治疗。
　　在李恩孝主任的推荐下，成功入组了我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百泽安）的临床研究。短短两年多时间，＂肿瘤从大苹果到小小花生米＂（患者儿子语），最大径从开始的8cm缩小到现在的0.7cm，看上去跟健康人无异。
　　10月下旬，在银杏泛黄、金桂飘香的十三朝古都西安，我见到了仵阿姨母子。仵阿姨精神矍铄，身形挺拔，面容祥和。问起治疗经历她侃侃而谈，看上去从容平静，仿佛在说别人的故事。
　　确 诊
　　反复发烧迟迟不好，谁料竟是胃癌找上门？
　　现年62岁的仵阿姨，家住陕西铜川市，2015年初因感冒引起发烧，吃了药也不顶用，输液后好不容易烧退了，又开始反复，上腹部也疼痛不适。
　　前后持续了大概一两个月，儿子小赵有些担心，＂不会是啥大病吧＂ ，于是连忙带母亲去医院检查。医生说胃里好像长了坏东西，怀疑是癌，需要做进一步的诊断。
　　＂母亲这么年轻，身体一向也不错，不就是发烧胃痛吗，咋一检查就是癌呢……＂小赵懵了，大脑一片混沌，乱糟糟的，好多念头冒出来了，但也说不清到底在想什么。千头万绪化作一句话：怎么办？
　　冷静下来之后，小赵想：既然不幸被命运选中了，那就接受现实吧，先到大医院找专家看看，然后尽全力好好治疗。于是，他带母亲来到了西安交通大学第一附属医院。胃镜提示是胃癌需要手术。小赵担心母亲接受不了，就骗她说是胃溃疡，要做个小手术。
　　2月26号仵阿姨做了腹腔镜辅助根治性远端胃大部分切除术，术后活检，病理报告显示胃窦小弯侧溃疡型中分化腺癌，分期是T2N0M0ⅠB期。
　　病理报告2015-3-2
　　因为是早期胃癌，手术也非常成功，医生嘱咐定期复查就可以了。小赵悬着的心终于放下了，就带着母亲高高兴兴回家了。之后的日子过得平静踏实，除了要定期复查，一家人的生活重回正轨。
　　一开始每3个月复查一次，几次复查没问题后，小赵也就放松警惕了，不再定期去医院了。时间一长，一家人也逐渐从母亲患癌的阴影中走了出来。
　　复 发
　　腰背部突发疼痛，无法手术该何去何从？
　　时间会让人慢慢遗忘曾经罹患的病痛，但狡猾的病魔会伺机卷土重来，再次把人拖向痛苦的深渊。显然，癌症就是这样一个恶魔。
　　2017年5月开始，仵阿姨感觉腰背部疼痛，儿媳妇说可能是每天抱孩子累着了，多休息养养就会好。因为痛得厉害，仵阿姨就贴膏药缓解，开始还是间歇性发作，贴膏药还能控制，谁料很快病情急剧恶化，痛得没法下地，连路都走不了。小赵心里咯噔一下：＂有日子没检查了，不会是老毛病又犯了吧＂。
　　11月，小赵带母亲重回医院做了一次复查。
　　影像学报告（2017-11-14）
　　这下全家人都震惊了：肿瘤复发了。 经过一系列的检查，最终确诊为胃癌Ⅳ期肝转移、腹膜后淋巴结转移。
　　由于仵阿姨的情况比较复杂，普外科的医生专门组织了MDT讨论，经过西安交通大学一附院胃癌MDT团队讨论以后，认为手术难度很大，而且可能引起大出血。
　　医生跟小赵详细沟通了病情，告知了手术可能存在的风险。其实究竟是什么回事小赵也不明白，就单纯觉得太危险了，再三考虑之后他决定保守治疗，于是仵阿姨就转到了肿瘤内科进行全身治疗。
　　转到内科之后，因为病情比较棘手，也没有好的治疗方案，小赵就挂了李恩孝主任的专家号，想看看主任有没有好办法。恰巧在当年的10月30日，肿瘤内科启动了我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗局部晚期或转移性胃癌的一项Ⅱ期临床研究。
　　李主任在评估了仵阿姨的情况后，觉得这是个好机会，于是跟小赵介绍了临床研究的情况。对照组和试验组用的治疗方案都是免疫联合化疗，只是化疗方案不同而已，因此不管分到哪个组，患者都会受益。
　　那时免疫治疗还是个新事物，别说小赵了，好多医生都不清楚是怎么回事。但他相信李主任，专家的话肯定没错。经过一系列的检查，12月14日仵阿姨正式入组用药。
　　欣 喜
　　治疗渐入佳境，偶有风波终化险为夷
　　起始治疗是6个周期的免疫治疗联合化疗， 化疗用的是胃癌的标准治疗方案——奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案），每三个周期评估一次。
　　＂化疗刚开始的时候人也受罪，又是呕吐，又是腹泻，每个手指和脚趾头全都开裂出血……这些咱都忍受了，等到6个周期做完，人有精神了，副反应也小多了，感觉越来越好。＂仵阿姨回忆起治疗经历，言语中还有些激动。不仅是体感好，接连两次评估都达到了PR（部分缓解）的状态。
　　第7个周期开始进入维持治疗阶段， 去掉了毒性比较大的奥沙利铂，只用免疫治疗联合卡培他滨，就这样按设定方案持续治疗。
　　原本一切顺利，直到一年后（2019年5月），仵阿姨查出了高胆红素血症，当时评估是2级，已经持续超过了21天，考虑是化疗毒性引起的肝损。于是，医生把卡培他滨的剂量下调至基线剂量的75%，同时继续用PD-1，三周一次，定期进行疗效评估。此后，仵阿姨也都是PR状态。
　　年初因为突发疫情，治疗和评估都有所推迟，等到5月份检查还是PR，最近8月18日的检查，肿瘤（肝胃间隙的靶病灶）最大径从开始的85毫米退缩到了7毫米！
　　治疗过程中肿瘤大小（最大径）的变化左上：85.6mm(2017-12-14) 右上：44.6mm（2018-2-23）左下：19.81mm(
　　仵阿姨说现在腰背都不痛了，能吃能睡，跟没得病的时候一样。李主任介绍说，现在这个7毫米的病灶可能不是肿瘤组织，而是肿瘤退缩后形成的纤维结缔组织，有待进一步的检查明确。如果真是肿瘤组织，也可以考虑手术完全切除。
　　原本这个临床研究在8月份就已经完全结束了，但幸运的是，百济公司又开展了替雷利珠单抗的一个后续扩展性研究，仵阿姨又顺利转入这个研究，免费用药得以延续。仵阿姨母子对接下来的治疗充满信心，相信不久肿瘤会完全消失，CR指日可待！
　　为鼓励更多患者科学治疗、增强信心，我们有幸采访到了仵阿姨母子和为仵阿姨的治疗带来转机的李恩孝主任和樊扬威博士。听听医生从专业角度分析仵阿姨的抗癌经历，希望能给大家一些启发和帮助。
　　仵阿姨和李恩孝主任（右）、樊扬威博士（左）在李主任办公室合影留念
　　李恩孝主任专访
　　一、这位患者通过免疫药物治疗，肿瘤从8cm缩小到1cm，疗效很好，而且一直维持。您觉得主要得益于哪些因素？
　　第一，这位患者真的非常幸运，她入组临床研究后，治疗效果一直很好。免疫治疗有个特点，就是一旦有效，它的拖尾效应比较长，所以在因疫情停药期间，肿瘤也在持续缩小。加上患者依从性高，她的治疗意愿也强，所以在临床试验全部结束后，她又顺利地进入到后续的扩展性临床研究，继续用药，疗效也得以持续。
　　第二，患者复发后，肝脏和淋巴结都有转移。我们知道任何肿瘤肝脏转移以后治疗效果都很差，生存时间短，中位生存时间大概是4~6个月时间。治疗后，她现在肝脏病灶已经看不到了，只有肝胃间隙有一个小的病灶存在。充分证明用化疗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗对于肝脏和淋巴结转移也是有效的。
　　第三，现在所有接受免疫治疗的患者，都要做疗效预测指标的检测，但这个患者复发是在2017年，比较早，所以临床研究也没有要求做PD-L1表达、dMMR和TMB等检测，只做了一个常规的HER2检测。我们回溯她的治疗过程，她也没有肿瘤家族史，发生林奇综合征的可能性也不大。我们看到，尽管患者前期没做疗效预测指标的检测，但依然取得了非常好的效果，说明这个方案对免疫疗效预测指标不明确的病人，也是有效的。
　　第四，治疗中没有发生严重的不良反应。除了胆红素升高，并没有观察到明显的不良反应。胆红素升高也是可控的，持续到现在也没有达到3级，说明可能和PD-1抑制剂没有关系，而是前期化疗引起的。
　　她是参加临床研究受益的一个典型代表，用的是胃癌的标准治疗方案卡培他滨联合奥沙利铂，再加上百济的PD-1抑制剂。
　　我们看到，实际上在第3个周期她就已经获益了，6周期后评价疗效就是PR。按既往的临床研究和治疗指南，这时治疗也就结束了，接下来就是观察，什么时候进展了再上二线治疗。
　　现在我们改变了治疗策略，6个周期治疗后病人情况稳定了，给她做维持治疗。什么是维持治疗？因为联合治疗副反应较大，像手麻、骨髓移植、乏力这些又不好解决，那我们就把毒性较大的奥沙利铂去掉，等到以后肿瘤进展了，再把奥沙利铂加进去，重复一线治疗方案。
　　二、这位患者能取得这样的疗效是很难得的，您认为哪些患者更适合进行免疫治疗？可否介绍一下免疫治疗在临床上的应用情况？
　　从大的临床研究报道显示，在胃癌里能从免疫治疗中明确获益的人群， 一类是带有微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的；第二类是EBV病毒阳性的患者；还有PD-L1表达 CPS大于5或者10以上，Her2阳性人群也是获益的，此外还有一些疗效预测指标，比如TMB、肿瘤浸润淋巴细胞等，但是目前还不明确。
　　在治疗方法上，化疗联合靶向药物，联合免疫治疗，或者纯粹用靶向TKI药物联合免疫治疗患者是获益的。 有许多临床研究证明，靶向联合免疫治疗在胃癌里有效率44%，还是很高的。只是大家在做临床研究的时候，由于各种因素影响重复不出来这样的数据。比如有些病人没有检测疗效预测的指标，我们也不知道他适不适合用，但用了之后效果就非常好，比如说今天这个患者就是个典型。
　　虽然我国自主研发的免疫药物暂时还没获批胃癌适应症，但是相关研究大多已经进入到Ⅱ期或Ⅲ期临床了，治疗顺序上也是从三线、二线到一线往前推进。
　　因为我院是一个教学医院，所以免疫治疗在我们科室应用得还是挺广泛的。我一直强调教学医院有别于其他医院：第一，医生给病人推荐的新药多。第二，超适应症用药，没有获批的药物在基于临床研究证据和医生经验的情况下也会给病人推荐。第三，如果患者的情况适合进临床试验，我们也会推荐入组，因为这些临床研究都是通过伦理委员会审核的，不违反伦理、风险可控、患者受益最大化的原则。
　　在制定治疗方案时，我们临床医生首先看病人的分期，第二确定病人肿瘤的肿瘤生物学特点，第三看病人前期治疗的情况，第四看病人治疗的不良反应如何，第五看病人的依从性，还有就是经济条件。综合上述因素，我们首先给病人推荐的一线治疗就是化疗，也是最基础的治疗。其次考虑靶向，尤其HER2高表达的胃癌病人要不要加抗HER2治疗的抑制剂，或者HER2阴性的病人，要不要加其他的口服TKI药物。再次考虑要不要加免疫治疗。综合所有这些因素我们去跟病人和家属沟通，把疗效和可能存在的风险都详细告知他们。
　　就我院的情况来说，免疫治疗的应用主要参考临床诊疗指南，还有药物说明书，但是也不拘泥于这些，因为首要目的就是让病人获益。现在几乎每个病人都要去沟通，所以免疫治疗的应用已经很广泛了。
　　三、这位患者获益于新药的临床试验。对于其他想参加临床试验的患者，您有什么建议？
　　其实我们现在有针对所有患者开展的50多项临床研究，有新辅助也就是术前治疗的，有术后辅助治疗，还有晚期的复发转移患者的，包括一线、二线、三线的临床研究项目。不管是美国的NCCN指南，美国临床肿瘤学会（ASCO），欧洲临床肿瘤内科学会（ESMO），包括我们国内的CSCO指南也都呼吁患者积极参加临床研究。
　　为什么呢？因为我们目前传统的肿瘤治疗方法的效果还比较差。对于可以手术的病人，我们追求的是治愈；对于那些不能手术的病人，我们追求的是延长生存时间，提高生活质量。医生会根据现有的指南推荐患者用一线二线三线方案，辅助治疗方案，基于患者获益的目的来综合考虑。我们呼吁所有的肿瘤患者都去咨询新药的临床试验。参加临床首先是患者受益，第二为后续其他患者做贡献，第三是为制药事业的发展做贡献。
　　近几年来国内的药企发展很快，新药的临床试验也越来越多，现在网络资讯发达，患者有很多途径可以查询，有临床试验的APP，网络上也可以搜索到很多医药公司/医疗机构发布的临床试验信息，还可以咨询肿瘤专科医生。在药物临床试验网站上，输入药物名称，所有相关的临床试验信息（包括国家、医院、主要研究者）就都出来了，患者也可以自己去联系咨询。
　　李恩孝 主任
　　西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任
　　主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
　　陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
　　CSCO第二届 理事
　　CSCO GP-NET专家委员会、胰腺癌专业委员会委员
　　CSCO 中西医结合专委会常委、胆道肿瘤专委会副主委
　　中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
　　中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
　　中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
　　西安市抗癌学会会长
　　《现代肿瘤医学》编委
　　仵阿姨的儿子赵先生，陪伴母亲抗癌走过了五个年头，作为治疗决策者，他有很多心里话想说：
　　李教授刚推荐临床试验的时候，说这个治疗方案挺好的，是在基础治疗药物上再加一个免疫治疗的药物。其实我也不懂，就抱着试试看的态度，只要能维持住，让肿瘤不进展就满足了。刚开始治疗心里也很忐忑，看到母亲身体也遭罪，恶心呕吐，吃不下饭，说实话，精神压力还是蛮大的，缺乏信心。等到6个周期的治疗结束后，副反应小了，检查评估肿瘤病灶一直在缩小，治疗效果超出了预期，心里的大石头才终于落地。因为要定期化疗，经常跟别的病友接触，担心说漏了，才告诉母亲她得的是胃癌，可能是慢慢看到效果了，她的心态也发生了转变，很快就接受了。就这么用了两年多，现在母亲的饮食睡眠都挺好的，跟正常人一样。
　　总体来说，整个治疗过程还算顺利的，中途也出了一些状况，胆红素升高，贫血，差点就要退出临床了，好在最后都平安无事。印象最深的有两次，一次是用药前的评估，胆红素指标不合格，以前吃两天药就降下来了，那次连续吃了5天药都没调整过来。后来临床协调员说已经是最后期限了，再查一次指标还不好就要出组了，可把我们急坏了。平时早上检查中午才出结果，那天协调员直接去检验科门口等，才一个小时就拿到了结果，万幸指标合格，可以继续用药。
　　再有就是今年年初因为疫情，医院停诊了，治疗被迫中断。按原计划初十左右就要用药了，结果一推再推，说实话，内心焦急万分，本来用药效果挺好的，中断了会怎样？病情会不会恶化？谁也无法预料。协调员也一直跟我保持联系，安抚我们的情绪，说只要医院开诊马上就能用上药。但啥时候医院能恢复正常，谁也不知道。很无奈，只能在家等着，担惊受怕，想不到等疫情结束做CT，发现肿瘤跟年前比，又缩小了一半多，也就是说停药这段时间，PD-1还在发挥药效。 最近一次CT肿瘤又缩小了，只剩下7毫米了，说不定再用药一段时间能完全消失呢，我们现在就盼望着完全治愈那一天。
　　借这个机会，我们全家要向李主任的诊疗团队和CRC人员致以最真诚的感谢。他们态度和蔼，热情周到，对待患者和家属百问不烦，有问有答，减轻了我们患者和家属的心理压力，给我们精神上极大的安慰。他们不但医德高尚，医术也十分高明，对待工作一丝不苟，从不放过任何一个细微的可疑之处，努力解除患者的病痛。
　　因为我母亲用的是临床研究方案，在执行的过程中，需要医生团队，申办方药企以及临床研究员各个环节的配合，使我母亲能够在规定时间及时安全的用药。每次遇到指标不合格，医生们都会制定合理的处理方案，确保我母亲每一次都能顺利、安全、有效地接受治疗。看似简单的用药过程，背后都离不开李主任这样优秀的诊疗团队及研究员的默默付出，还有百济神州公司的支持。治疗时，医护人员的每一句嘘寒问暖，体贴周到的护理，都增强了我们对抗疾病的勇气与决心。
　　总之，治疗没有捷径，保持乐观积极的心态，选择适合的治疗方案，建立良好的医患关系，是战胜癌症的重要前提。如今，听到PD-1抑制剂替雷利珠单抗已经上市的消息，我的心情无比激动。这么好的抗癌药，真是癌症患者的福音。 我母亲已经提前两年多，幸运地从药物中获益。衷心感谢为之付出的科研人员及医疗团队，是他们全心全意的努力和付出，诠释了生命的真谛！
　　感激之情不能一一尽述，在此我谨代表母亲及家人，对肿瘤内二科全体医护人员致以衷心的感谢和深深的敬意。
　　最后，祝愿所有患者都能治疗顺利、早日康复！
　　封面图片来源：摄图网