万荣15分钟讲解生物钟微生态与消化道疾病的密切关系

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　　大家好，非常开心能够接受到《肠·道》栏目的邀请，和大家一起来分享一下有关于生物钟和肠道微生态这一方面的内容。我是来自于上海市第一人民医院大内科的消化科主任，我叫万荣。
　　我给大家分享的内容主要有这 4 个方面。
　　第一，我想给大家阐述一下什么是肠道微生态；第二，肠道微生态与肠道疾病之间的关系；第三，昼夜节律与生物钟之间的关系；以及看似不相关的生物钟与微生态之间的关系。
　　在开始我的讲课之前，我想给大家分享两个故事。
　　第一个是 2005 年的生理学诺贝尔奖，是有关于幽门螺杆菌这一方面的。
　　幽门螺杆菌在发现之前，可能不太能让人关注到它原来跟胃炎和胃溃疡以及胃癌之间，都有一定的关系。其实发现它也是不经意间，这两位科学家从胃粘液里面无意当中通过显微镜看到了，然后通过进一步的研究发现，原来幽门螺杆菌和胃炎、胃溃疡之间是有直接的关系。
　　自从发现这个细菌以后，通过治疗这种细菌，使得胃溃疡和胃炎得到了很好的根治。
　　另外一个故事是有关于 2017 年的诺贝尔奖，它是生物钟相关的一些内容。这对于未来的研究，可能在生物钟这一领域，特别是揭示人类疾病和生物钟之间的关系，有一个深远的意义。
　　所以围绕这两方面，有关于微生态和生物钟之间的关系，我想由这两个重大发现引出。然后，我们能不能再做一个深入的思考，进一步地把它和我们的消化道疾病关联起来？我想这就是我今天要给大家分享的最主要的一些内容。
　　关于消化道的微生态，细菌存在于我们的消化道，但是我们没办法感知到。为什么？它是那么的小，但是消化道的菌群又是那么的多，它可能有百万亿个。这么多的细菌在里面构成了一个人体的整体的肠道环境。
　　菌群里面有很多细菌，有一些是有益的，有一些是双向的——可能它在有限的条件下不致病，但是当人的免疫能力下降以后，它就致病了，比如一些大肠杆菌。
　　还有一些就是有害菌，比如一些葡萄球菌，它导致我们人体感染，化脓性的感染，导致败血症，让人失去生命。
　　在肠道里面，这么多的细菌，它们构成了一个网络，相互作用。
　　肠道菌群有生理功能，它帮助我们消化食物，帮助我们分解一些食物、吸收营养成分，使得我们人体达到一个很好的营养状态。所以它和我们人体之间是一个共生、共存、共赢的表现。
　　微生态的紊乱会引起一些常见的疾病。
　　比如我们现在比较常见的肥胖症。很多人很胖，有人会说可能是压力性的。但是很多现在的研究发现，这些跟肠道的菌群失调都有关系。
　　消化道比较常见的一些疾病，呈上升趋势的一些疾病，比如 IBS——肠易激综合征，这是文明病，随着生活水平的提高，社会压力的上升，社会节奏的加快，使得肠易激综合征发病率越来越高；还有一些疾病是 IBD——炎性肠病；还有一些结直肠的肿瘤。这些和微生态的紊乱都有直接的关系。
　　我们就在想，这些疾病以及肠道菌群的改变和生物钟有关系吗？
　　比如在临床当中我们发现，有些炎性肠病，通过流行病学调查发现发病率越来越高的这种疾病，很多人是以为与他的生活方式改变有关系，跟他的社会压力有关系，也就是老百姓所说的——跟他的生物钟紊乱有关系。
　　有部分人群的肿瘤、消化道肿瘤呈发病上升趋势，他自我感觉可能跟他的职业有关系。为什么？他生物节律紊乱了。
　　有一些疾病，比如消化道的炎症性疾病，我们说的溃疡性结肠炎或者克罗恩病，老百姓会觉得这可能是肠道本身的细菌的作用引起的。因为致病菌导致的肠道的炎症。但从科学角度理解，从我们专业角度来考虑，其实不单单是细菌的作用或者细菌局部的作用，而更多的是跟整体有关系。
　　所以我需要给大家分享一下，这个生物钟是个什么东西？生物钟是不是介入到细菌作用的一些炎性肠病里面去？它们之间是否产生了一些直接或者间接的关系？我想我需要给大家分享一下。
　　生物钟，就是老百姓说的春夏秋冬、昼夜更替，还有老百姓说的 24 小时也是一个生物钟。这是可以看见的生物钟。我们要日出而作，日落而息。花儿到春天就开，冬天就凋谢，这是生物本身的节律。
　　做生物钟研究的时候，我周边的专家都是搞生物学的，他们做的研究有可能是做怎么让花变得更漂亮、怎么让鸡生蛋生得很多。通过改变它的生物节律，使得花 24 小时也开、使得鸡一年都生蛋。
　　所以整体来说，通过改变生物钟、改变它的生物学节律，可以达到我们所想让它做的一些事情。
　　生物钟就是老百姓眼睛里能看到的、自我能够感知到的。我们需要在白天去接受光照，需要白天进食。晚上要干嘛？晚上必须要休息，我们的免疫系统，我们整体器官的修复都需要在夜间进行。
　　所以如果打破了这种规律，有可能就会导致疾病的发生，特别是有一些慢性的生物钟的改变，可能会导致一个慢性的疾病的发生、发展。比如我们的慢性病，消化道的有慢性肠炎、慢性胃溃疡、胃肠道的肿瘤等，通过流行病学调查能够发现，都和生物钟的紊乱有直接或者间接的关系。
　　生物钟又自成体系。比如我们的消化道，它有自主的节律。我们的肠道，它有蠕动，每分钟 5 次或低于 10 次。
　　我们有些东西是自主神经支配的，有些它是没有的。但有自主节律的这些器官往往都有自成的生物钟体系。
　　生物钟的总体中枢在下丘脑，但是我们有节律的器官自身也有节律，比如我们肠道的蠕动，每天多少次，每分钟多少次；我们的心跳多少次；我们的胃肠道的分泌也有它的节律性。
　　我们往往闻到了香的、想到了漂亮的就会心跳快，这是短暂的生物钟节律的改变。如果反复的、慢性的这种生物节律的改变，它不是短暂的血压升高，而是可能一直持续的血压升高，这就是我们说的，生物钟节律的慢性改变会导致慢性疾病的发生。
　　我们前面讲到了，细菌可能是导致结肠炎的直接的因素，而生物钟紊乱在里面起到了慢性的或者反复的加重肠道炎症的作用。
　　还有现在比较常见的反流性食管炎。大家可能觉得，反流食管炎肯定是吃多了，食物反流到食道。
　　但是大家有没有想过，如果有一些人群，他生物钟节律紊乱了，他白天不进食，晚上穷吃，而我们的消化道本来是晚上要进行休息，消化腺体要休息，如果产生了一个逆向的、违背这种生物钟节律规律的情况，那有可能会导致反流性食管炎的发生。
　　而且如果产生了反复的、慢性的生物钟节律的改变，那胃食管反流可能就长期存在。这是我们比较重视的，也是需要考虑的。
　　所以我们一直在想，同样一个疾病，在不同的人群里面，它都有发生，但是它的轻重不一样。而有一些疾病，像结肠炎，或者一些代谢性的疾病，它是跟生物钟有关系。同时我们也想到，比如结肠炎，或者前面说的肠道肿瘤，它是跟细菌是有关系的。
　　但是我们从人的整体来考虑，它又跟生物钟有相关性。因为生物钟的改变带来的是人体的整体的一个慢性的改变。如果在这个基础上，再加上细菌的感染，两者之间进行重叠的作用，使得人体疾病的发生、发展呈现了一个不可逆的方向。
　　所以我们会在研究方面提到生物钟和肠道微生态的相互叠加作用，导致有一些疾病产生了更重的一些表现，或者往肿瘤发展的一些表现。
　　给大家再分享一下生物钟与 IBD，就是我们说的生物钟和炎性肠病。
　　因为 IBD 本身就是个慢性的肠道疾病，生物钟的慢性的改变会导致 IBD 加重，也是导致 IBD 的危害因素之一。
　　生物钟可能影响到肠道菌群。因为有研究发现，生物钟突变以后会使得肠道菌群发生一些改变。菌群的改变，可能促使肠道疾病发生、发展，这一方面也是有相关性。
　　也有研究发现，肠道的微生态反过来会促进肠道的生物钟基因的改变。所以两者之间是相互作用，互为因果。
　　2019 年，Nature 杂志上发表了一个重大的发现，是关于生物钟的体系怎么影响到微生态、影响到细菌的改变。就是说我们整体的节律改变，比如有一些人群，他生物钟紊乱了，生物节律紊乱，它怎么会影响到肠道菌群的改变呢？
　　有研究发现了，生物钟的信号基因，通过肠道的固有淋巴细胞 3（它作为信使），会把生物钟的基因信号传递给细菌，产生一个正负调馈。
　　什么意思？就是说当生物钟基因紊乱以后，固有淋巴细胞会对某些益生菌的代谢行为产生影响。也就是说，生物节律改变，把这个信号传递到益生菌，使得益生菌针对性的下降，这样就导致我们的菌群失调。所以这是一个非常重大的发现。
　　生物钟和肠道菌群是非常非常密切的。生物钟与肠道菌群之间形成了一个相互作用的网络，在消化道这一领域，特别是消化道疾病这一领域，它们产生了相互作用。
　　总而言之，生物钟是与老百姓密不可分的。但是从我们专业的角度来说，生物钟不单单是我们能够触摸到的、能够感知到的、能够想到的这种节律的改变，而其实有更深层次的意义，就是有关于分子生物学的改变、有基因的改变。
　　我们一定要非常非常重视。因为生物钟是我们整体的人体的改变，可能会带来免疫能力的下降。但是还有一点，它会作用到我们的靶器官，就是我们有节律的这些器官，比如我们的心脏，比如我们的胰腺，比如我们的血管、脉搏。如果有生物钟基因的改变以后，说明它是有慢性的损伤了。这个节律可能很难恢复，有一些疾病就发生了。
　　而对于我们消化道来说，还有另外一个大家一定要非常关照到的——微生态。微生态就是我们肠道的细菌，它也跟生物钟有关系。因为有一个信使，就是固有淋巴细胞 3，我们一定要把它联系起来考虑。
　　不光是局部的问题，我们还要关照到整体。因为生物节律的器官的病变，它有局部的节律改变，也有整体的节律改变。
　　所以我告诫大家，如果某一些疾病，我们认识到跟生物钟有关系，如果是早期的，我们一定要改变我们的生活习惯，一定要按时作息，按时进食，适量进食，适量运动。当然肠道方面我们也要注意，我们在肠道疾病里面更要关心的是肠道微生态的平衡。
　　关爱我们的肠道，从生物钟和微生态开始。
　　谢谢大家！