特发性儿童性早熟的发病机制诊断及治疗

　　特发性性早熟，即未能找到原发性病变的真性(中枢性)性早熟，是因下丘脑的神经内分泌功能失调，下丘脑一垂体一性腺轴提前发动，功能亢进，下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的促性腺激素释放激素所致青春发动提前。患儿的发育顺序与正常青春发育相似，但其发育提前并加速，发育时相缩短，可导致生殖能力提前。一般说来，中枢性性早熟中，女孩绝大多数为特发性，而男孩一半以上由中枢性器质性病变引起。
　　发病机制:正常青春期发育的发动受下丘脑一垂体一性腺轴控制，下丘脑脉冲分泌释放促性腺激素释放激素，激活垂体性腺轴脉冲式分泌促性腺激素，包括促卵泡素和黄体生成素.二者一起刺激和调节卵巢分泌雌激素，而雌激素对下丘脑一垂体起负反馈作用，从而降低促卵泡素和黄体生成素的分泌。特发性性早熟的发病机制还不完全明了，但可能涉及一些因子影响脑的神经内分泌功能，因而发生对正常的青春发动控制的功能紊乱，使抑制性因子和兴奋性因子间的平衡失调，从而提前了青春发动。目前认为主要与营养因素有关，且营养直接影响瘦素和胰岛素样生长因子。性早熟的一系列形态功能改变主要是在神经内分泌系统改变介导，受促生长激素轴(即生长激素释放激素一生长激素-胰岛素样生长因子及促性腺轴(促性腺激素释放激素一促性腺激素一性甾体激素)的协同调控下发生。促生长激素轴的调控是人类生长的重要环节，其下游部分生长激素受体、生长激素结合蛋白的作用日益备受重视。而瘦素是由脂肪细胞分泌的代谢调控激素，具有调节(抑制)食欲和作为代谢信号调控生殖轴的功能。正常儿童生后血瘦素浓度逐渐升高，需达到某一临界值时才呈现青春期发动。尤其是器质性早熟时，血瘦素呈高聚集现象。各代谢信号又可受多种细胞因子的诱导和调控，因此目前认为青春期发动过程是分泌促性腺激素释放激素的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果。
　　诊断:1.诊断标准:性早熟指性发育启动年龄较正常儿童平均年龄提高2个标准差以上， 女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征即为性早熟。女孩以乳房发育，男孩以睾丸发育增大为最早特征。2.诊断依据:1.第二性征提前出现: 女孩≤8岁进入第二性征发育期，先继而相继出现乳房发育，出现硬结，同时内、外生殖器官发育，出现阴毛，B超下卵巢容积>1ml，并可见数个直径>4mm的卵泡，最后月经来潮; 男孩15IU/L，男孩>25IU/L; 促黄体生成素/促性腺激素释放激素 峰值>0.66时，可认为下丘脑一垂体一性腺轴功能已启动。此试验为判断中枢性性早熟的＂金标准＂。3.线性生长加速。4.骨龄提前:骨龄超过实际年龄1年或1年以上。5.血清卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、雌二醇升高，17酮类固醇和尿中17-酮类固醇排泄量增高至青春期水平。6.排除下丘脑垂体病变、颅脑先天畸形、原发性甲状腺功能减退等中枢神经性早熟及外源性性早熟。其中1.2.条为特发性性早熟诊断的必要条件。 3.诊断步骤:对于性早熟的诊断应遵循＂二定＂的原则。首先判断性早熟是真性或假性，即是中枢性或外周性;其次对确诊为性早熟者，必需进一步进行病因诊断。一般说来，中枢性性早熟中，女孩绝大多数为特发性，而男孩一半以上由中枢性器质性病变引起，下丘脑异构瘤是导致器质性中枢性性早熟的主要原因。因此对所有确诊中枢性性早熟的男孩和6岁以下发病的女孩均需颅脑CT/MRI检测，以排外颅内占位性病变。同时颅内肿瘤所致者后期常有颅内高压症状，应仔细询问视觉情况及有无头痛、恶心、呕吐等颅内压增高的表现。原发性甲状腺功能低下症所致性早熟，除血中甲状腺激素降低外，骨龄常落后。特发性中枢性早熟患儿的性发育过程遵循正常性发育规律，而外周性性早熟的性发育过程与正常性发育规律迥异。肾上腺皮质增生症可为同性性早熟，亦可为异性性早熟，患儿牙龈颜色较深，尿液中17-酮类固醇、17-羟类固醇和血浆中17-羟孕酮检测有助于诊断。外源性性激素摄人过多或卵巢肿瘤所致者，常见乳晕着色过深，停止摄入后性早 熟的表现逐渐消失。因此对性征过早出现的患儿应详细询问生长发育史、行为改变史、阴道分泌物及出血史、头颅外伤史、同胞发育史、家庭成员性发育史及摄入激素类药物史，并对患儿进行详细的体格检查。对女孩乳房发育按标准分期，应测量乳房直径及乳核直径。注意乳头是否突出，乳晕有无色素沉着，乳部有无触痛; 大小阴唇是否增大，有无色素沉着，分泌物多少以及色泽。对男孩应测量睾丸大小、质地以及双侧对称性;阴茎长度、直径及有无阴毛;喉结等。同时结合小儿性早熟的临床特点，选择相关实验室检查或检测作出鉴别诊断。骨盆B超、手部X线摄片骨龄检及性腺轴激素检测为常规项目。疑有头颅疾病应进行MRI检查。阴道涂片检查可作为性腺轴激素检测的补充手段。智力低下伴有生长落后应检查甲状腺功能。对睾丸发育较成熟的男孩可留晨尿查精子，尿中见到精子提示睾丸已经有生精、排精的功能。
　　治疗目标:改善最终成年身高，控制和减缓性成熟程度和速度，预防初潮早现以及预防与性发育有关的精神社会问题。
　　治疗原则：早期诊断，早期、联合治疗，定期随访，针对不同的病程和病情，采用相应的治疗方案。
　　治疗措施：1.心理疏导：患儿体格的发育加速，第二性征提前出现，但其心理状态落后于其性发育年龄。父母应充分了解这种变化，给予孩子各方面的关心和爱护，并适当进行教育，使孩子了解自己疾病的真实情况，防止女孩成为性摧残受害者，防止男孩早恋及过早的性行为发生。2.饮食指导：提倡平衡膳食，不应以蛋白质为主要成分。长期高蛋白饮食会导致促性腺激素和性激素脉冲式分泌增多，引起性早熟。不应盲目服用滋补品。 3.药物治疗： 安宫黄体酮：能反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平降低，性征消退，在女童可中止月经来潮，但不能防止身材矮小。长期使用在部分患儿会引起垂体质量增加及垂体促性腺激素分泌受抑制，还有诱发糖尿病和高血压的倾向。20~60mg/d,分次口服，或150~200mg,每2周1次肌注。 甲地孕酮: 效价较高，疗效较好，6~8mg/d,分次服。对于病程较长、病情较重，子宫、卵巢已显著增大的患儿，在开始治疗的第1~3 个月内也会引起阴道出血。 达那唑：抑制垂体产生促性腺激素，使性激素降低，性征消退。有轻度雄激素作用，可致多毛症、阴毛增生与乳房发育不平衡、痤疮、音调低沉及垂体质量增加，且有潜在的肝脏毒性作用。10mg/(kg*d)，1次口服。 环丙氯地孕酮：抑制垂体分泌促性腺激素，使性激素降低，性征消退。对骨龄小于11岁的患儿还有减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用。长期使用也可使垂体质量增加并抑制垂体促性腺激素的分泌，70~150mg分次服。 酮康唑：用于男孩特发性性早熟，有肝、肾毒性作用。8~12mg/kg，分次服。 生长激素：能够刺激长骨干骺端软骨板的细胞分裂增殖，促进四肢长骨的线性生长，从而改善身高。剂量为0.1IU(kg*d),晚上临睡前皮下注射。 钙剂及维生素D：对于骨矿含量及骨密度低于同龄儿的性早熟患儿应及时给予足够的钙剂及维生素D治疗，以改善其骨质发育，对此种患儿每天应补给元素钙500~600mg, 维生素D 200IU,其余则可从日常饮食中摄入。