MET扩增导致EGFR耐药的治疗策略

　　众所周知， EGFR 突变的患者使用EGFR-TKI 来治疗，最终会发展为耐药，其中一代或者二代TKI耐药后有 50%是T790M突变的，针对这些病人，目前已经有成功的药物上市；但EGFR-TKI耐药中约20%的患者有另外一种耐药机制——MET 扩增。
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　　MET扩增是什么？
　　用通俗的话解释，跳突是MET基因片段的缺失， 扩增是MET基因局部或者区域的重复 ，他们最终都引起了MET的异常表达，导致肿瘤的发生。
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　　MET扩增临床上有哪些分类？
　　MET扩增分为 原发性扩增和继发性扩增 。
　　➤原发性MET扩增，这类患者出现在初始肺腺癌患者中，作为NSCLC原发的驱动机制，它的发生率较低，约为2-5%。
　　➤继发性扩增，多见于TKI耐药之后，是NSCLC常见的靶向治疗耐药机制之一，是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后出现的一种继发性耐药形式。
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　　MET扩增是EGFR-TKI继发性耐药机制吗？
　　MET扩增主要见于EGFR靶向治疗进展后，是EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）常见的继发性耐药机制。在第一代/二代EGFR-TKI耐药后，约有10%-20%的患者会出现MET扩增，因此MET扩增是除了T790M外最重要的耐药靶点之一。
　　此外，MET扩增也是第三代EGFR-TKI奥希替尼的主要耐药原因。奥希替尼无论是用于一线或二线治疗，AURA3研究和FLAURA研究显示奥希替尼耐药后都会出现MET扩增，发生率为15%-19%。
　　除了EGFR靶点，MET扩增在ALK通路中也是常见的耐药原因。一项美国的136例ALK阳性肺癌患者研究中，组织检测发现ALK-TKI耐药后患者出现MET扩增发生率可以高达13%，血液检测发现MET作为ALK-TKI继发性耐药发生率为7.5%。
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　　临床上一般如何检测MET扩增？
　　MET异常扩增有很多检测方法，其中 包括FISH检测，NGS检测，数字PCR检测 和免疫组化表达。
　　DNA层面可选用FISH，数字PCR检测和NGS；蛋白质层面则可以选用免疫组化IHC来检测患者是否有蛋白的过表达。
　　FISH技术在临床中是MET基因扩增的的＂金标准＂，具有灵敏度高、特异性高，并且操作简便的优势。
　　NGS测序虽然不是金标准，但是可以通过血液同时支持多基因，对组织较难获取的耐药患者来说，充分体现了其优势，应用前景更为广泛。
　　数字PCR灵敏度高，数据读取简单，3-5天就可以得知报告结果。
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　　MET扩增传统治疗
　　在Tepotinib+吉非替尼vs化疗治疗EGFR-TKI耐药MET扩增的II期研究中，化疗对EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的中位无进展生存期（PFS）只有4.2个月；而克唑替尼一项小样本研究中（n=25），MET扩增用2周期克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）为16%，中位PFS为3.2个月。
　　因此，对于MET扩增患者，目前可及的治疗方案疗效有限，因此临床医生更期待有新型MET-TKI早日上市，并运用到临床。（精准医疗，c-Met靶向治疗新突破！）
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　　MET扩增治疗新进展
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　　【吉非替尼联合Capmatinib治疗】
　　对于MET扩增（包括原发性及继发性），既往进行的一项吉非替尼联合Capmatinib治疗MET扩增的研究中发现，药物疗效还受到MET拷贝数的影响， 高拷贝数 [基因拷贝数（GCN）≥6] 患者的ORR可以达到40%左右，而低拷贝数（GCN＜6）只有20%左右。 这提示我们在定性分辨患者有无MET扩增的同时，还要定量分析MET拷贝数高低。同样，在今年ASCO上报道的Capmatinib研究中，也针对高水平MET扩增患者的疗效进行了分析。
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　　【Capmatinib 400mg（一天两次）治疗】
　　今年ASCO报道GEOMETRY mono-1 II期研究中的队列1a和队列5a的结果。该研究的队列1a和5a纳入经治（队列1a，2/3线，n=69）或初治（队列5a，n=15）的、MET GCN≥10且无METex14 SA的晚期（任何病理类型）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受Capmatinib 400mg（一天两次）治疗。
　　经独立评审委员会（IRC）评估，队列1a （经治）患者的ORR为29.0% ，疾病控制率（DCR）为71.0%，中位缓解持续时间（DoR）达8.31个月，中位PFS达4.07个月，中位总生存期（OS）达10.61个月；队列5a （ 初治）患者的ORR为40.0% ，DCR为66.7%，DoR达7.54个月，中位PFS达4.17个月，中位OS达9.56个月。所有队列患者（n=364）中，最常见的不良事件（AE）是周围性水肿、恶心和呕吐。
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　　【奥希替尼联合赛沃替尼替尼治疗】
　　在TATTON研究中奥希替尼联合赛沃替尼替尼治疗EGFR-TKI耐药合并MET扩增患者取得了不错的成绩。该研究是一项多臂、多中心、开放标签1b期研究，近期在《柳叶刀-肿瘤》杂志报道了队列B和队列D的结果。  B1为接受过第3代EGFR-TKI治疗；  B2为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性；  B3为未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性；  D为后续扩增队列，纳入未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。
　　对于一/二代EGFR-TKI耐药后，无论有无T790M突变， 赛沃替尼+奥希替尼ORR为64%-67%，中位PFS为10个月左右。
　　TATTON研究中的这项数据要优于既往吉非替尼联合Capmatinib的研究结果（该研究总人群ORR为30%左右），意味着赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗一/二代EGFR-TKI耐药合并MET扩增的患者。
　　TATTON研究表明，赛沃替尼联合奥希替尼或是克服EGFR-TKI治疗后继发性MET扩增耐药的有效方法。
　　随着越来越多的MET抑制剂的上市，肺癌MET基因靶点的研究日渐成熟，中国第一个上市的MET抑制剂赛沃替尼疗效佳，安全性好，是MET扩增导致EGFR耐药之后一个很好的新选择，期待更多MET扩增患者可以从中获益。