替诺福韦在（LAMLDT）经治患者中的优势

　　文·郑嵘炅 鲁晓擘
　　新疆医科大学第一附属医院 感染性疾病科
　　目前国内用于抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的核苷(酸)类似物主要有替诺福韦(tenofovir, TDF)、恩替卡韦(entecavir, ETV)、替比夫定（telbivudine，Ldt）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）、拉米夫定（lamivudine，LAM），其中替诺福韦和恩替卡韦因可快速强效抑制乙型肝炎病毒复制、耐药率低以及不良反应发生率低，被美国、欧洲和亚太等各大国际肝病学会和我国肝病学会指南推荐为治疗慢性乙型肝炎的一线药物。替诺福韦被推荐首选用于替比夫定或拉米夫定应答欠佳或者耐药的经治患者的挽救治疗。
　　2015年WHO慢性HBV感染预防、关怀和治疗指南建议: 对于确诊或怀疑对LAM、ETV、ADV或Ldt耐药(如有既往用药史或原发无应答)的患者, 推荐改用TDF。2015年我国慢乙肝防治指南建议：对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量＞300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。2017年EASL临床实践指南明确不推荐拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（LdT）治疗初治CHB患者。2018年AASLD慢乙肝指南建议：非首选药物拉米夫定或替比夫定治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或替诺福韦（TDF）。非首选药物阿德福韦治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）或替诺福韦（TDF）。
　　一、TDF 在拉米夫定经治患者中的应用
　　拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在中国上市，已经应用了近20年之久。中国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。拉米夫定在上市之初其抗病毒作用明显、耐受性好而广泛应用于临床，并且为最早用于孕妇阻断的药物，随着用药时间的延长，发现其耐药发生率很高，目前已经不是抗乙肝感染的一线推荐药物。
　　在替诺福韦在我国上市之前，对于出现拉米夫定耐药的患者，往往选择联合阿德福韦酯进行挽救治疗，此联合治疗虽然可以有效抑制对大多数耐药患者体内的病毒复制，但存在以下问题：
　　1、HBV DNA高水平复制的慢乙肝患者抗病毒作用起效较慢，需要48周的观察期，Van B mmel等研究报道对HBV DNA高水平复制(＞106拷贝/ml)且LAM 耐药的患者分为拉米夫定联合阿德福韦酯和替诺福韦单药组，在抗病毒治疗的第48周，阿德福韦酯治疗组仅44%的患者HBV DNA 水平＜105 拷贝/ml，而替诺福韦治疗组为100%；
　　2、长期用药有增加肾脏损害风险（主要为阿德福韦酯副作用）；
　　3、对于有生育要求的育龄期妇女，阿德福韦酯不能作为阻断药物。
　　众多的临床观察研究显示对于LAM 耐药的患者，给予替诺福韦抗病毒治疗比联合用药存在如下优势：
　　1、可以尽快抑制病毒在患者体内复制，抗病毒起效时间远远短于＂双贺＂方案（拉米夫定联合阿德福韦酯），可以尽快减轻肝内炎症反应，降低进展至肝衰竭、肝硬化风险；
　　2、多项国内外研究结果显示对于拉米夫定耐药的患者，单药给予替诺福韦补救治疗与拉米夫定联合替诺福韦治疗组在抗病毒疗效上无差异，提示替诺福韦单药治疗可以较好地治疗耐药患者；
　　3、替诺福韦单药比拉米夫定联合阿德福韦酯治疗方案，具有更好的经济优势，药物性价比更高；
　　4、被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物，可用于孕妇母婴阻断，解决了拉米夫定耐药患者无药可用的难题；
　　5、替诺福韦发生肾脏的损害的风险远低于阿德福韦，长期用药安全性优于阿德福韦酯。由此可以看出对于拉米夫定耐药的患者单用替诺福韦要远远优于拉米夫定联合阿德福韦酯的两联方案，对于拉米夫定耐药的经治患者应首选替诺福韦。
　　二、TDF在替比夫定经治患者中的应用
　　替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在中国上市。替比夫定是被批准为妊娠期间安全程度的B类药物，国内Ⅲ期临床试验的52周结果，以及全球多中心研究104周结果均表明，替比夫定抗病毒作用比拉米夫定强，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。
　　对于出现替比夫定耐药的患者，既往的挽救方案与拉米夫定耐药的处理相同为联合阿德福韦酯进行治疗，因此同样存在抗病毒疗效欠佳等问题，与此同时替比夫定相关的临床研究结果显示：治疗52周和104周时发生肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%。在临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%。替诺福韦在国内上市后，目前已被推荐为替比夫定经治患者的首选替换药物。
　　三、TDF耐药发生率较低
　　目前的核苷（酸）类似物只能抑制病毒复制，并不能将病毒从体内彻底清除。随着用药时间的延长出现耐药的风险也随之越大，在很大程度上影响了药物的疗效。迄今为止, 尚无明确的TDF临床耐药报道。CHB患者应用TDF治疗8年, 未检测到TDF耐药发生。对LAM、ADV或ETV耐药或应答不佳等核苷(酸)类似物（NAs）经治患者转换至TDF治疗, 均未检测到TDF耐药发生。
　　目前的多项临床研究结果显示对其他核苷(酸)类似物（恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯）单药耐药甚至多重耐药的CHB患者应用TDF单药治疗, 可获得满意的抗病毒效果，并且没有观察到治疗诱发的TDF耐药。
　　四、TDF长期治疗的安全性良好
　　患者长期使用核苷（酸）类似物治疗还应警惕不良反应的发生，替比夫定主要发生肌炎/横纹肌溶解、乳酸酸中毒，拉米夫定最常见的不良反应为乳酸酸中毒。临床研究结果显示替诺福韦在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高 ≥0.5 mg/dl，1%的患者发生肌酐清除率低于50 ml/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生，目前的数据显示使用TDF长期治疗安全性良好。