血脂异常的诊断进展

　　目前，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD ，包括冠心病、脑卒中以及外周动脉疾病等)已成为我国城市人群的首位之一。大量临床研究表明，由于长期血脂异常导致的动脉粥样硬化是ASCVD 独立危险因素之一，因此血异常的长期积极防治对于减少ASCVD 具有重要的临床意义。
　　>>>我国成年人血脂的正常值
　　按照《2007中国成人血脂异常防治指南》的分类，临床一般分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症、低高密度脂蛋白血症。
　　我国成人血脂的正常值 血清总胆固醇(TC):<5.18mmol/L为合适范围；5.18~6.19mmol/L为边缘升高；≥6.22mmol/L为升高。低密度脂蛋白胆固醇(DL-C)：<3.37mmol/L为合适范围；3.37~4.12mmol/L为边缘升高≥4.14mmol/L为升高。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：<1.04mmol/L为减低；≥1.55mmol/L为升高。甘油三酯(TG):<1.70mmol/L为合适范围；1.70~2.25mmol/L为边缘升高；≥2.26mmol/L为升高。
　　>>>治疗目标
　　流行病学与临床研究表明，LDL是指ASCVD 的基本因素，并且大量的临床研究也证实降低LDL-C可显著减少ASCVD 事件风险。因此，在目前国内外相关指南中，均将LDL-C作为主要治疗目标。对于无ASCVD 的心血管低危、中危、高危患者，我国指南所推荐的LDL-C目标值分别为低于4.1mmol/L，34mm/L和2.6mmo/，超过此值即应开始生活方式干预和(或)药物治疗。ASCVD患者的LDL-C控制于<1.8mmol/L，若经他治疗后患者LDL-C不能达到此目标值，可将基线LDL-C水平降低50%作为替代目标。
　　大量临床试验已充分证实，应用他汀类药物降低LDL-C能使心血管高危人群的主要心血管事件的发生率明显降低，有研究证实LDL-C每下降1mmol/L，主要冠脉事件减少约23%，但仍有77%的心血管风险剩留。在肥胖、糖尿病、代谢综合征等代谢性高危因素这类人群中，即使有效地控制血糖、血压以及采用较大剂量的他汀类治疗使LDL-C水平达标，仍剩留较多发生大血管和微血管事件的风险。因此为了更好地降低心血管剩留风险，可能需要更全面有效的降脂治疗措施。在常规他汀类治疗后，纠正高TG和低HDL-C血症，使血脂谱全面达标。在保证Ldl-C达标的前提下,力争将HDL-C和TG控制于理想范围内(HdL-C≥1.04mmol /L，TG 1.7 mmol /L)。
　　>>>治疗措施
　　治疗性生活方式改变
　　饮食疗法 ： 是治疗血脂异常的基础，尤其是对于原发性血脂异常的患者更应首选饮食治疗。即使需要加用药物治疗时也不能放松饮食管理，必须始终严格执行。食物中的胆固醇含量高低会直接影响血胆固醇的水平，应尽量选择含胆固醇含量较低的食物；含单(多)不饱和脂肪酸的橄榄油、花生油、玉米油、葵花籽油等则可以降低血TC、LDL-C，但不饱和脂肪酸也属于高热量食物，进食过多可以引起超重、肥胖等代谢紊乱，因此不宜过量食用；碳水化合物在食谱量中应适中，太少容易引起营养不良，太多则使TG升高；食物中无论可溶性还是不可溶性植物纤维都能使血脂下降，可以选择富含这些成分的蔬菜、水果、豆类等食物。
　　饮酒对血脂的影响酒精：可以提供较多的热量，还可以刺激游离脂肪酸的释放，促进TG的合成。如果饮酒时进食脂肪较多,则TG升高得愈加明显，因此应限制酒精的摄入。
　　吸烟对血脂的影响：吸烟者血TC比不吸烟者高10%~15%，其原因可能与吸烟者血中一氧化碳浓度升高有关；同时HDL-C与吸烟量成负相关，由于吸烟使机体交感神经兴奋而刺激游离脂肪酸增加，合成TG增多；另外，暴露于烟雾中的LDL易被氧化修饰，在吸烟损伤动脉内膜的情况下更容易形成动脉粥样硬化斑块，因此应严格戒烟。需要明确的是，被动吸烟者也有类似的血脂异常表现。
　　运动、减肥对血脂的影响：大量流行病学研究表明，肥胖者(尤其是腹型肥胖者)多伴有多种代谢紊乱，是代谢综合征的核心成分，其血脂异常往往表现为高TG、低HDL-C，加强运动，使体重、腰围逐渐接近正常可以使血脂紊乱得到明显改善。
　　不同调脂药物的作用机制
　　他汀类：3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，上调细胞表面LDL受体来加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制极低密度脂蛋白(VLD的合成。因此能显著降低TC、LDL-C，也可降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。近年来大量临床研究显示，他汀类是防治高TC血症和ASCVD 非常重要的药物，是目前临床上高胆固醇血症的一线治疗药，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀氟伐他汀、阿托伐他汀。对于他汀不能耐受的患者可以考虑以下方案①更换不同他汀；②减少他汀剂量；③隔日用药；④使用替代药物；⑤强化生活方式治疗。
　　ASCVD 高危人群LDL-C达标的他汀常用剂量为：瑞舒伐他汀5~10mg，阿托伐他汀10~20mg，匹伐他汀1~2mg辛伐他汀20-40mg，氟伐他汀40~80mg，普伐他汀20~40mg。在我国应综合考虑临床需要、安全隐患和成本效益，不能盲目使用大剂量他汀。
　　贝特类：此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体a(PPARa )，增强脂蛋白酯酶(LPL)的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等。其适应症为高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症。贝特类药物除了具有调脂作用外,还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。贝特类药物作为PPARa 配体，能激活主要分布在肝脏骨骼肌、心肌中的PPARa ，延缓了动脉粥样硬化的进展。激活PPARa 能调节抗炎反应，通过对转录因子NFK-B的抑制，减少多种炎性因子(白细胞介素-6、各种前列腺素等)以及纤维蛋白原、C反应蛋白的产生。苯扎贝特能减少氧化应激，有明显的抗血小板作用；通过激活PPARa 增加内皮细胞生长，改善内皮功能，下调组织因子的表达而增强斑块的稳定性；直接激活PPARr ，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。
　　烟酸类：属于B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时有明显的降脂作用。作用机制是抑制cAMP的形，使TG酶活性降低，脂解作用减慢，游离脂肪酸(FFA)浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进而使LDL也减少。另外，烟酸能在CoA的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，阻止肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸类包括普通烟酸制剂和阿昔莫司等。
　　胆酸螯合剂：也称为胆酸隔置剂，调脂机制是其在肠道内与胆酸不可逆结合，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，随粪便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，同时伴有肝内胆酸合成增加通过肝细胞的自身调节机制，反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达，因而加速血浆LDL分解代谢，使血浆TC和LDL-C浓度降低。对TG无降低作用甚或稍有升高。这类药物常用的有考来烯胺、考来替泊。
　　胆固醇吸收抑制剂：依折麦布口服后被迅速吸收，且广泛地结合成依折麦布葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢。
　　调脂药物的联合应用： 联合调脂药物治疗具有如下优点：相当一部分患者使用单一调脂药物不能达标时，联合用药可提高血脂水平的达标率；联合用药充分发挥药物互补协同作用，有利于全面调整血脂异常；避免增大1种药物剂量而产生不良反应。
　　他汀类与依折麦布联合： 10mg/d依折麦布与10mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，降低LDL-C的作用与80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相当。依折麦布与其他他汀类药物合用也有同样效果，并不增加他汀类药物的不良反应。因此，依折麦布与低剂量他汀联合治疗使疗效大大提高，避免了大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。因此,当大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，这种联合是最佳选择。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。
　　他汀类与贝特类药物联合： 此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化的高风险血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，因此开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物,避免血药浓度的显著升高。密切监测肝功能和肌酶，逐步增加剂量。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者慎用,吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较高，非诺贝特、苯扎贝特与他类合用时危险性较小。
　　他汀类与烟酸类药物联合：在常规他汀类治疗的基础上加用小剂量烟酸，可显著升高HDL-C,而不发生严重的不良反应。目前的研究并未发现他汀类药物和烟酸缓释剂联用增加肌病和肝脏毒性的发生。但由于烟酸增加他汀类药物的生物利用度，需要监测肝功能和肌酶。联合治疗较单用他汀类治疗有升高血糖的危险，在联合使用他汀类和烟酸时，应加强血糖监测。
　　他汀类与胆酸螫合剂联合两药合：用有协同降低血清LDL-C水平的作用他汀类与胆酸整合剂联用可增加各自的调脂作用，此种联合方案仅用于其他治疗无效或不能耐受者。
　　他汀类与n-3脂肪酸联合：他汀类药物与鱼油制剂n-3脂肪酸合用可用于治疗混合型高脂血症，可进一步降低TG、TC,安全而有效。