抗病毒治疗可有效降低肝癌（HCC）的发生及改善患者预后

　　福建医科大学附属第一医院 吴慧贞 江家骥教授
　　原发性肝癌（HCC）不仅发病率高，预后也差。
　　肝癌在我国高发，患者数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中，仅次于肺癌，位居第二。目前HCC发生的原因错综复杂，主要有乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒感染、黄曲霉素及化学致癌物以及酗酒等。有资料表明，我国肝癌患者中约95%有乙型肝炎病毒的感染史，乙型肝炎病毒感染与肝癌的发生关系最为密切。HBV DNA载量是HBV相关HCC的发生、治疗后复发及影响其预后的重要的独立危险因素。因此，抗病毒治疗对降低HCC的发生及改善患者预后有着重要临床意义。
　　乙肝病毒如何导致肝炎发作及发展至肝硬化、肝癌
　　人体感染HBV后，可引起细胞免疫及体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱，致使病变的肝细胞产生或释放大量正常或异常的蛋白质，进一步促使免疫损害加重，使病情不断发展。体内发生HBV感染后，可以产生各种抗原，这些抗原激发机体免疫系统而产生相应的抗体，如抗-HBs，抗-HBc，抗-HBe，抗-HBs1，抗-HBs2和抗-HBx等。这些抗体能对血中的乙型肝炎病毒进行反应加以杀灭。乙型肝炎病毒抗原大多位于胞浆内（HBcAg主要位于核内），部分亦位于胞膜上及核内。
　　因此在抗原抗体发生免疫反应过程中，受病毒感染的肝细胞亦遭到攻击，使肝细胞受到损害。其次，细胞免疫反应在乙型肝炎发病中的作用目前研究认为，细胞免疫反应是乙型肝炎病毒感染后引起肝细胞损害的主要机理。细胞免疫反应是通过杀伤性T细胞（K细胞），自然杀伤细胞（NK细胞）及抗体依赖细胞毒作用而发生。机体感染乙肝病毒后，肝细胞会产生一系列靶细胞抗原，包括HBsAg，HBcAg，pre–S1，pre-S2及LSP（肝细胞膜脂蛋白）等，免疫细胞通过细胞毒效应特异性识别破坏感染的肝细胞，引起肝炎发作。另外，肝炎患者病毒性损伤可释放肝特异抗原，使宿主致敏，并使肝损伤持续存在。因此，自身免疫反应在慢性活动性肝炎发病中具有一定的作用。
　　在中国HBV是引起肝硬变的主要原因，其中大部分为门脉性肝硬变（小结节型肝硬变），小部分为坏死后性肝硬变（大结节型肝硬变）。肝硬变的发生可能是由于机体免疫机能不足，不能将HBV完全杀灭和排除。在机体内HBV不断复制繁殖，并通过免疫机制使肝细胞反复遭受破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，形成纤维隔，致使正常的肝小叶结构破坏，最后形成肝硬变。
　　80%～90%肝癌病合并有肝硬变。
　　目前，HBV致癌的分子机理尚不完全清楚，其致癌作用可能有两个模式：一是病毒的癌基因模式，即机体感染HBV后，HBV将其本身的基因掺入到肝细胞核内，和宿主细胞基因发生整合，从而使正常的肝细胞转变为癌细胞；另一个是细胞癌基因模式，即病毒DNA整合人宿主细胞DNA或与DNA发生重排，产生HBV激活的基因或激活细胞的原癌基因，进而导致细胞的转化，最终发生肝癌。
　　二、抗乙肝病毒治疗可降低肝癌的发生率
　　抗病毒治疗通过抑制HBV复制，促进HBeAg血清学转换，减轻肝脏炎性损伤以实现肝功能的持续稳定，间接改善甚至逆转肝纤维化及肝脏损伤，延缓肝脏疾病的进展，从而预防HCC的发生。
　　乙肝抗病毒治疗主要包括2类：核苷类似物、干扰素。
　　1）干扰素，包括普通干扰素、长效干扰素。其抗病毒机制：干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。
　　该类药物的优点：有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg,HBsAg血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效。
　　缺点：需皮下注射、价格较高、不良反应较多等（流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。采用干扰素治疗病情阶段：病毒载量低于10^9、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母婴传播、病程短。
　　2）核苷（酸）类似物：拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯等。
　　这类药物的优点是：三性＂有效性、易行性、安全性＂。
　　但是也有疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发、肾毒性、横纹肌溶解症等的缺点。
　　其适应症包括：乙肝病毒感染导致的失代偿性肝病、肝移植患者；乙肝相关性肝癌患者；携带乙肝病毒且需应用免疫抑制剂治疗的患者；中晚期妊娠伴有肝炎发作的慢性乙肝女性患者。
　　一些研究评价了干扰素对慢性乙型病毒性肝炎患者HCC发病率的影响，大量效果更为显著，可能与欧洲HCC发病率较低有关。 另有一项针对3644名乙肝患者的研究分析结果提示，核苷类似物长期治疗可以有效地预防和延迟成人慢性乙型病毒性肝炎的长期并发症，包括失代偿期肝硬化、HCC和死亡等，存在抗病毒治疗适应症的患者应尽早行抗病毒治疗。
　　三、抗病毒治疗可降低肝癌的复发及改善其预后
　　乙肝相关性HCC患者的预后极差，在没有有效治疗的情况下，其中位生存期一般小于5个月。 乙肝相关性HCC患者1年、3年和5年后生存率范围分别在20％～65％、10％～30％和10％～20％之间。年龄、肝功能损害程度、肿瘤侵犯血管和AFP的升高均与HCC患者生存期密切相关。血清高病毒载量（DNA）是影响乙肝相关性HCC复发和预后的一个重要的独立危险因素。对乙肝病毒复制活跃的HCC患者进行抗病毒治疗是降低乙肝相关性HCC复发率并提高其生存率的有效措施。
　　目前肝癌的治疗方法大致分为手术治疗(肝切除术 、肝移植和姑息治疗手术) 和非手术治疗两种， 后者主要有介入治疗(动脉化学栓塞)、局部消融治疗[主要包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)和高强度聚焦超声治疗]、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化学治疗以及中医药治疗等。
　　以手术治疗为主的综合治疗模式有效地延缓HBV相关性HCC的进展并提高了患者的生存率，但是HCC具有治疗后肝内复发率高的特点，总体疗效仍不满意。
　　HCC复发的形式包括肝内外转移和多中心复发两种。 因此大部分HCC患者因复发需要反复治疗。研究表明在当前各种综合治疗手段的同时应用抗病毒治疗有助于提升 高HBV相关性HCC患者生存率并降低其复发率。
　　对肝细胞癌切除术后进行抗病毒治疗的对照研究提示，核苷类似物可促进术后病毒清除、增加剩余肝体积并增强肝细胞再生，从而提高整体生存率，治疗组1年和2年整体生存率分别是41．9％和7.0％，对照组分别是33.3％和0％。抗病毒治疗可能有助于改善残余肝细胞功能，同时降低HCC复发和肝衰竭的风险，增加对HCC复发进行治疗的机会。此外，抗病毒治疗组患者累积生存率明显高于对照组(未接受抗病毒治疗)。此外还有研究分析证实抗病毒治疗特别是干扰素治疗能够减少根治治疗(肝脏切除术或导管消融)后HCC的复发率，因此抗病毒治疗可通过抑制病毒复制和抗炎作用消除可能的新生肿瘤、清除致癌物，从而可以有效地预防HCC的复发。
　　有效的抗病毒治疗能够减少HBV相关性肝癌的发生。早期进行抗病毒治疗，可以显著改善慢性乙型肝炎患者的预后，从而降低HCC等终末期肝病的发生率。