我们应该用猪来培养人的器官吗？

　　赛先生
　　几年前，日本生物学家小林俊宽和中内启光发现了一种让干细胞言听计从的方法。他们的想法是在宿主动物中为所需要的器官创造一个＂龛位＂ （niche）（译者注：此处的＂龛位＂的英文单词与本书前文中＂生态位＂的英文单词同为＂niche＂，两者的意义也较为近似，但生态学和发育生物学中惯常的译法分别是＂生态位＂和＂龛位＂。） 对胚胎进行改造，使之失去形成这种器官的能力，从而在这种器官原本的位置上留出一个空间。
　　这一想法源自20世纪90年代早期的一项研究，在这项研究中，研究人员以一种特殊的小鼠为研究动物，这种小鼠缺失了一个关键的基因，因而无法产生免疫系统的白细胞。当科学家把取自正常小鼠，含有这个基因的胚胎干细胞注射入缺失这个基因的小鼠胚胎后，他们发现这些胚胎发育成的小鼠能够产生白细胞。
　　这表明宿主的胚胎非常＂足智多谋＂。上述被注射进胚胎的干细胞最初并没有特定的命运：它们可以发育成任何类型的组织。但随着胚胎的发育，胚胎中原有的细胞似乎在说：＂是时候产生免疫细胞了，等等，我们没有产生白细胞的基因。啊，看，这些‘外来户’有。干脆让它们承担这个任务吧！＂
　　当然，细胞并没有这么通人性。但有时候，如果不用这种拟人化的表达方式，就很难把其中的原理讲得浅显易懂，因为细胞的应答方式中似乎蕴含着一种远见卓识、聪明才智以及团队协作能力。＂似乎＂这个词中蕴含着一种张力，影响着我们看待生命中细胞和组织的身份以及自主性的方式。
　　更关键的是，生长中的生物体确实会利用来自另一生物体的合适细胞，去主动填补一个空白的＂组织龛位＂ （tissueniche） 。2010年，在剑桥大学格登研究所工作的小林俊宽发现，人为地创造一个龛位能够诱发这个过程。他和同事首先在小鼠囊胚中敲除了（在遗传学领域，敲除一个基因是指采用某种方式使这个基因失去活性。） 一个对胰腺发育至关重要的基因，然后向这些胚胎中加入了一些取自另一只小鼠，上述基因仍然正常的细胞。不出意外，这些胚胎发育成了有胰腺的小鼠。两年后，小林俊宽和中内启光证明同样的方法也能用于制造肾脏。
　　跨物种地应用这种方法所面临的挑战似乎要高出一个数量级。小林俊宽和中内启光首次＂打破物种界限＂是借助小鼠和大鼠完成的：他们在缺乏胰腺形成基因的小鼠体内让大鼠的胚胎干细胞发育成了胰腺，也在缺乏胰腺形成基因的大鼠体内让小鼠的胚胎干细胞发育成了胰腺。换句话说，由此产生的嵌合体老鼠的胰腺完全是由另一个物种的细胞构成的。 （请注意，研究人员此前就曾用取自一个小鼠胚胎的胚胎干细胞在另一个小鼠胚胎中发育出了胰腺，这些小鼠也是嵌合体，但不是跨物种嵌合体。这种嵌合体小鼠最早是在 20世纪60年代由体外受精技术的先驱罗伯特·爱德华兹等人通过让胚胎在囊胚期之前融合而制造出来的。）
　　使用这些小鼠—大鼠嵌合体开展的实验揭示了一些令我啧啧称奇的现象。在大鼠的多能干细胞被植入小鼠的胚胎后，这些干细胞会形成小鼠胆囊的一部分。但大鼠是没有胆囊的！大鼠的细胞怎么能形成大鼠自己都没有的器官呢？
　　显然，如果条件允许，大鼠细胞拥有形成胆囊组织的能力，小鼠胚胎中＂是时候长出胆囊了＂的信号解锁了这种能力。这种能力不是凭空而来的：大鼠和小鼠在进化上的共同祖先确实都有胆囊，但大鼠的胆囊在进化过程中消失了。然而大鼠的细胞仍然把胆囊的发育指令＂铭记在心＂，就像保存它们进化历史的记忆一样。那么，人类的细胞是否有潜力发育成人类没有的身体器官 （来自我们进化上的祖先发育过程的记忆） 呢？
　　小林俊宽等人的研究表明，通过跨物种嵌合体来培养器官在啮齿类动物上是可以实现的。那么人和猪呢？这就没那么简单了。一方面，实验的时间会更长，因为猪的妊娠期为3个月，而小鼠的妊娠期只有3周。另一方面，人类和猪在进化上的亲缘关系比小鼠和大鼠的亲缘关系要远得多。
　　要在猪体内制造人的器官，第一步是证明可以在猪体内制造出器官的龛位。2013年，小林俊宽和中内启光的研究发现，在移植了另一头猪的胚胎干细胞后，缺乏胰腺发育关键基因的猪胚胎确实可以长出胰腺。这样产生的公猪甚至可以作为精子的来源，借助体外受精技术产生更多的＂无胰腺＂猪，这些猪带有现成的龛位，可供胰腺生长。
　　但人的干细胞能填补这种龛位吗？
　　一项耗时4年的研究搞清楚了这个问题。2017年，美国加州索尔克研究所 （SalkInstitute） 的生物学家胡安·卡洛斯·伊兹皮苏阿·贝尔蒙特（JuanCarlosIzpisúaBelmonte） 和同事报道称，他们制造出了含有人类细胞的猪胚胎。这些研究人员把人诱导多能干细胞导入囊胚期的猪胚胎，然后让这些胚胎最多发育了4周。（研究人员不允许这些胚胎进一步发育，以免长有人类组织的猪引发伦理争议。）（这种在备有龛位的动物胚胎中培养人类干细胞的方法此前已有先例。例如，2016年，鲁道夫·耶尼施（RudolfJaenisch）等科学家先把人诱导多能干细胞或者胚胎干细胞诱导成＂神经嵴＂（neuralcrest）细胞，然后把这些细胞植入小鼠胚胎中。使用这种方法，他们制造出了嵌合体的白化小鼠。神经嵴细胞是多种成体细胞的前体细胞，其中一种成体细胞是黑色素细胞。这种细胞能产生黑色素，从而导致头发着色。植入小鼠胚胎的人类细胞在发育的小鼠体内存活了下来。由于具有人类的组织，这些小鼠一出生就带有一片片黑色的毛发。）
　　尽管这些人类细胞在猪体内的存活率相当低，但仍有一些细胞存活了下来，并发育成肌肉以及一些器官的前体细胞。这个研究团队还发现，人诱导多能干细胞也能在牛胚胎中存活，但存活率同样不高。
　　这些研究结果距离证明人类器官能在猪体内生长还有一段距离。但鉴于目前的进展，我相信这在理论上是可以实现的。但我们应该用猪来培养人的器官吗？
　　伊兹皮苏阿·贝尔蒙特的团队无法获得美国联邦政府的资助来开展这些研究工作，因为美国国立卫生研究院在2015年暂停了对这类研究的支持。在相关伦理问题得到审慎考虑前，美国联邦政府将不会再资助这些研究。尽管在听取过各方的意见后，国立卫生研究院承诺在2016年重新考虑该决定，但在撰写本书时该禁令仍然有效。不过，考虑到白宫目前在任者 （在作者写作本书时，在任的美国总统是唐纳德·特朗普。） 的特点，很难预测接下来会发生什么。
　　对于上述决定，没有人比中内启光更沮丧了。他已于2014年从东京大学迁至美国加州的斯坦福大学工作，以规避日本禁止将人多能干细胞植入非人类胚胎研究的法规。这些禁令让像中内启光这样的研究者垂头丧气，因为他们深信这项技术能够投入使用。中内启光说：＂在动物体内生长的人类器官可以改变成千上万器官衰竭患者的生活，我真搞不懂为什么总是有阻力。＂
　　但这种技术遭遇阻力并不令人感到意外。嵌合体生物似乎扰乱了自然的秩序。毕竟，它们带有一丝神秘性：在古希腊神话中，奇美拉是一种能喷火的怪兽，是不祥之兆。在词源学意义上，嵌合体是个＂怪物＂：它在本质上是一个代表冲突的符号。中世纪和启蒙运动时期的文献中描述的生物畸形现象，包括畸形的人类婴儿，延续了奇美拉作为不祥之兆的角色：它们不仅是异常现象，而且是一种征兆。这些事物警告我们要小心谨慎。
　　现代技术造就的嵌合体生物不仅让人想起这些带有神话色彩的起源，它们也是这些神话中的＂怪物＂的生动体现。事实上，嵌合体确实是不同物种的组织混合而成的。在2015年宣布暂停资助此类研究后，美国国立卫生研究院征集了公众的意见。在数千名发表意见的民众中，大多数人都反对嵌合体的相关研究。
　　公众的这些疑虑不是无理取闹，他们持反对态度并不是因为无知、欠缺思考或者排斥技术变革。 （至少不完全是。许多人错误地认为，制造嵌合体必然会使用人类胚胎。） 出于人类的本能，我们对＂自然秩序＂改变程度的接受度是有限的，因此难于全盘接受嵌合体引发的巨大改变。
　　这并不是说我们必须屈从于这种判断。就我个人而言，我认为不应该禁止嵌合体生物在再生医学领域的应用，但我无法给出任何哲思性的分析来支持我的这种观点。对于猪被当作人体器官的载体，在死期到来时被屠宰和肢解的图景，我心里也感到不好受。但我意识到，对于一个吃培根或者其他猪肉制品的人来说，反对用猪来制造人类器官是不符合逻辑的，因为除了满足我们的口腹之欲外，宰杀猪来制作培根和其他猪肉制品别无他用。
　　但如果只是一头长着人类肝脏的猪，我并不觉得这是什么非自然或不恰当的事情。动物躯体与人类脏器的结合与我们的经验背道而驰，很容易产生令人忐忑不安的联想。然而，我们的本能反应是建立在一种错觉之上的，我们错误地认为人体是一个不可侵犯的整体，一个定义明确、具有生物学同源性的实体。一旦我们认识到人体是共同进化、共同发展的细胞群落，那么人― 猪嵌合体似乎就并不比共生细菌遍布我们的肠道更怪异和恶心了。问题的关键是，嵌合体生物中的细胞能和谐共处吗？
　　在我看来，嵌合体生物相关的真正问题不是做什么，而是怎么做和为什么做。在这个话题上，技术的正当性并不意味着目的也是正当的。恰恰相反，要驾驭细胞生物技术当下惊人，有时甚至是可怕的能力，我们应该警惕绝对化地划分正确与谬误，以及自然与非自然。我们应该问的问题是：我们做出的选择会给个人和社会带来多大的益处？为了挽救人的生命而忽视动物福利是不道德的，但以让一些群体＂感到不舒服＂为由拒绝减轻人的病痛也是如此。
　　人体是一个细胞群落，但这个群落演化出了单一身份感 （unique identity） 和道德主体感（moral agency） ，这是我们所面临的问题。要让这两者统合起来并不容易，我们最明智也最人道的做法是不拒斥两者中的任何一方。
　　即使是那些急于看到这项技术向前发展的研究人员也认识到， 不能无限制地应用嵌合体创造技术，至少在没有经过非常慎重的伦理考虑之前是这样。小林俊宽和中内启光提出了一些应该加以限制的领域，他们列出的清单令人大开眼界。小林俊宽和中内启光认为，在涉足如下领域前应当三思：
　　通过植入人源的细胞来对动物大脑进行广泛的改造。这能改变动物的认知能力，产生接近人类的＂意识＂或＂感觉＂，也可能导致动物出现＂像人一样＂的行为能力。
　　让人类的前体细胞在动物体内发育成有功能的人类配子 （卵子或精子） 。在这种情况下，人类（或人源的） 配子和动物配子间可能发生精卵结合。
　　可能使动物拥有与人类相似外观 （比如皮肤类型、肢体，或者面部结构） 或特征（比如能说话） 的细胞或者基因修饰。
　　我们早已见识过上述三种情况的后果，它们是传奇与小说中的图景、愿景与梦魇：第一种情况将把我们带到莫洛博士的小岛；第二种情况像极了希腊神话中米诺斯国王的妻子帕西菲的故事，在海神波塞冬的诅咒下，她与一头公牛交配，生出了半人半牛的怪兽弥诺陶洛斯；第三种情况则类似希腊神话中半人半马的怪物。
　　在一篇题为《重温伊卡洛斯的飞行》的论文中，小林俊宽和中内启光提出了这一系列可能性，因为他们认为，伊卡洛斯为自己设计和制作翅膀＂以实现翱翔于蓝天的雄心＂，是在通过把另一物种身体有用的部分附加到自己的身体上，从而把自己变成＂嵌合体＂。
　　我想他们事实上并不了解这则神话，因为翅膀其实是伊卡洛斯的父亲代达罗斯做的，而且制作翅膀并不只是为了能够飞翔，而是为了逃离克里特岛上米诺斯国王的监禁。代达罗斯此前被暴怒的米诺斯国王囚禁了起来，因为他造了一头木牛，被波塞冬诅咒的帕西菲躲在木牛里与公牛完成了交合。
　　这一领域的研究人员可能发现，自己的工作越来越多地与神话联系到了一起，并被拿来与神话中的情节对比。因此，明智的做法也许是，阅读清单中不仅包括《细胞》（Cell） 、《自然》和《科学》这样的学术杂志，还包括荷马和罗伯特·格雷夫斯（Robert Graves）（罗伯特·格雷夫斯（1895—1985），英国学者、诗人、小说家，专事古希腊和罗马研究，代表作包括《我，克劳迪亚斯》《耶稣王》《向一切道别》等。） 等人的著作。
　　有必要说明一下，小林俊宽和中内启光在这个清单下面做了补充说明，他们坚信这些结果都不会成为现实。他们认为，似乎存在一些障碍，这些障碍将限制供体的细胞、组织和身体器官在跨物种的＂异种移植＂（xenotransplantation） 实验中发挥如此巨大的作用。他们还认为，通过采取各种措施，我们可以确保移植的供体组织不会意外地盘踞身体的其他部位。
　　也许如此吧。但并不是所有人都觉得对未来的可能性（更不用说被允许的范围了） 可以做如此斩钉截铁的判断。以2013年的一项研究为例，在这项研究中，研究者把人脑中神经胶质细胞的前体细胞移植入了新生小鼠的大脑中。当这些小鼠长大成熟后，它们表现出了更强的学习和记忆能力（例如在探索迷宫方面） 。
　　这并不意味着这些小鼠获得了更类似于人类的认知能力。这些研究人员认为，人类的神经胶质细胞更复杂，能力也更强，这激发了小鼠大脑网络中神经元的信息处理过程。事实上，我们并不知道小鼠大脑中发生了什么样的变化，使它们的学习和记忆能力变强了。但确实可以说，人类的脑细胞使小鼠变得更聪明了。
　　我曾亲耳听到一些研究大脑类器官的专家一本正经地谈论一种可能（但肯定不可取） 的情境：用人类的神经元在猪的体内制造大脑，一个尺寸正常，有血管系统的人类大脑，就像武部贵则在小鼠身上培养肝芽一样。有必要再次强调，请仅仅把这看作一个思想实验。那么，我们对此该做何感想呢？一只具有人类特点的猪又会做何感想呢？