这两种第四代ALK靶向药已进入研发！还有多久才能用？

　　与靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物类似，靶向ALK融合的TKI类靶向药，目前也已经相继有三代药物获批上市，且阿来替尼、恩沙替尼等四种在国内外获批的第二代药物，以及首个第三代药物劳拉替尼在一线治疗中的疗效，都远好于第一代的克唑替尼，能够让ALK融合患者真正实现长期生存，＂黄金突变＂也名副其实。
　　但与EGFR-TKI类靶向药不同的是，第二、第三代ALK-TKI类药物，在破解耐药方面并不会依次进步，新药物不一定能破解旧药物的耐药。这是因为ALK融合的耐药机制非常分散和复杂，患者的耐药机制往往无法预测，只能通过二代测序（NGS）等较为先进的手段，去对每一例耐药单独分析，寻找可能适用的药物。例如阿来替尼耐药相关的G1202R点突变，可以用劳拉替尼治疗；劳拉替尼一线治疗后的L1256F突变，却可能要用阿来替尼破解。
　　而且现有药物能够破解的耐药突变，基本都属于＂单点突变＂，疗效也并不是很好。如果患者存在较罕见的＂双点突变＂，例如G1202R+L1196M两个突变同时出现，现有药物基本就束手无策了。因此正在开发中的一些新型ALK-TKI类靶向药，都具备了靶向双点突变的能力。 2021年美国癌症研究协会（AACR） 年会上，就有两款 第四代ALK靶向新药 —— TPX-0131 和 NUV-655（NVL-655） 公布了临床前研究数据，它们的疗效值得期待。
　　根据目前已公布的信息，TPX-0131对ALK耐药突变的作用范围更广，能够高效抑制野生型ALK激酶和26种ALK单点突变或复合突变，其中就包括G1202R/L1196M、G1202R/L1198F等双点突变，甚至是G1202R/G1269A/L1198F三点复合突变；而NUV-655的抑制范围稍小，仅包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A等五种单点突变或双点突变。两种药物都具备穿越血脑屏障，从而治疗脑转移灶的能力[1-3]。
　　图：TPX-0131和NUV-655对部分复合突变的抑制能力，数字越低证明抑制作用越好，NR为未评估
　　TPX-0131的首个人体临床试验已经于2021年4月启动（NCT04849273），NUV-655的临床研究预计将于2022年初启动，以这两种药物对耐药单点突变、复合突变的抑制效果，预计它们能够对第一/二/三代ALK-TKI耐药的患者有一定疗效，从而较快获批相应适应证，为一些患者提供治疗机会。
　　但这两种药物能否杀到一线治疗，取代阿来替尼、劳拉替尼等现有一线药物的地位，至少5年内可能都无法得到答案，因为接受现有药物的治疗，ALK融合患者的预后已经被显著改善，像阿来替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达到34个月，也就是患者接近3年的时间内不会出现疾病进展或死亡，国产二代靶向药恩沙替尼的中位PFS也突破30个月，而根据初步数据推测，劳拉替尼治疗的效果还要比这两种药物更好一线。
　　因此如果TPX-0131、NUV-655能在一线治疗中体现更好的效果，对应的临床试验中，中位PFS需要达到35-40个月，至少也需要3-4年的随访，加上入组患者所需的时间，这两种药物即使立刻启动一线治疗临床III期研究，也要5-6年才能得出结果。不过如果能在后线治疗中大显身手，TPX-0131和NUV-655也会为继续 延长ALK融合患者的生存 做贡献。
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