2007年，我们在非小细胞肺癌里发现了ALK基因(间变性淋巴瘤激酶)融合突变，随即一系列的靶向药物相继涌现。目前已经有多种ALK基因融合突变的靶向药物，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、劳拉替尼等。 这些靶向药物给ALK基因突变的患者带来了生机，助益很多患者轻松跨过了五年生存大关。为此ALK融合基因突变也被称之为钻石突变。 ALK融合基因突变：有90多个融合伴侣的大家族 最初ALK基因突变的检测是通过免疫组化和原位免疫荧光杂交（FISH）来进行的，这些检测只能告诉我们ALK基因存在融合突变，但是不能告诉我们ALK基因和哪一个基因融合，在哪些位点发生了断裂和融合。 随着新一代基因测序技术的进步，目前我们可以明确地知道ALK基因和哪个基因发生了融合突变，在哪些位置发生了断裂等。如今，在非小细胞肺癌中鉴别出了90多个ALK基因的融合伴侣。不过，尽管这些都叫做ALK融合突变，但是它们还是存在一定的差别。 大多数的ALK融合突变是在EML4和ALK之间发生的，占所有ALK融合突变的85%。但EML4和ALK之间的融合也有很多的断裂和融合形式，目前EML4-ALK突变的8个亚型分别被标记为不同的数字：V1、V2、V3a/b、V4’、V5a/b、V5’、V7、V8。 图1. EML4-ALK融合基因的主要变体的结构特点 其中V1和V3a/b是最为常见的两个突变体，占所有EML4-ALK融合突变的75%-80%。V3a/b和V5a/b是比较短的融合突变体，其他六种则较长。这两种融合突变体对靶向药物治疗的应答率和无进展生存期都是不同的。 图2. EML4-ALK融合突变的主要亚型是V1和V3a/b 不同的ALK融合突变，靶向药物疗效有差异 尽管同样是ALK基因融合突变，但是不同的伴侣基因，以及在不同的位置断裂所形成的突变体，靶向药的疗效存在较大的差异。 图3. 六种ALK靶向药物对不同EML4-ALK变体的抑制活性存在差异 如上图所示，同样使用克唑替尼， EML4-ALK的V3a/3b突变体的IC50数值就很高，这说明需要高剂量的克唑替尼才能达到较好的治疗效果，而在V1突变体就低很多。 因此，如果患者是EML4-ALK的v3a/3b变体，就不要选择第一代靶向药物克唑替尼，而是应该选择第二代或第三代ALK 靶向药物。 图4. 临床试验证实不同的ALK突变体使用药物的疗效存在差异 如上图所示，即便是同一种靶向药物，在V1和V3突变体里的疗效数据也存在差异，其中V3突变体的治疗应答率和无进展生存期都低于V1变体。EML4-ALK的V3a/b突变体在使用新一代靶向药时，更容易出现G1202R的突变位点。 不同EML4-ALK突变体耐药后 对药物的疗效存在差异 ALK基因融合突变的肺癌患者使用靶向药物后，同样会面临耐药问题。这些不同的耐药位点对靶向药物的选择值得关注，不同的ALK基因耐药位点，有可能使用一种药物有效，另一种药物无效。 现在我们知道EML4-ALK有8个突变亚型，情况可能就更加复杂了。除了考虑ALK基因的耐药突变位点，还需要考虑EML4-ALK的变体形式，V1和V3变体可能使用靶向药的疗效差别就会很大。 图5. 同一个耐药位点但不同的ALK突变体，靶向药物疗效不同 即便是同样的耐药突变位点，如G1202R，或G1202del、L1198F等，在V1和V3这两种最为常见的EML4-ALK融合基因里，不同的靶向药物疗效是存在差异的，这主要是通过IC50数值来判断。 如上图5所示，对于ALK基因的G1202del这个突变位点，即便是三代靶向药物劳拉替尼，对V1突变体的抑制活性反而不如二代靶向药物布格替尼。如此看来，患者在选择后续靶向药物时，应该参考耐药基因位点，同时还需要考虑EML4-ALK的变体形式。 基因检测对靶向药物的选择意义重大 很多时候，随着我们对某一领域的深入了解，就会发现面临的问题也越来越多。分子诊断技术的进步，让我们了解到ALK基因突变的多种亚型，面对不同的亚型，众多的靶向药物，患者的用药选择要更加谨慎。而这个用药的标准完全依赖于基因检测，所以在基因检测机构和产品的选择上，患者和家属需要有专业的指导。 在ALK基因突变阳性的肺癌患者中，如果使用免疫组化或FISH来检测突变，推荐选择正规的大公司进行检测。如果通过二代基因测序技术检测出突变位点和ALK基因的融合突变体，后续出现靶向药物耐药时，建议重新进行基因检测，明确具体的耐药位点并结合EML4-ALK的突变亚型，再选择合适的靶向药物。 作者 | 癌度医学部 来源 | 癌度 参考文献 [1] Zhang SS, et al., Going beneath the tip of the iceberg. Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive (ALK+) NSCLC, Lung Cancer (2021)
我爱医院我爱海慈抗癌路上医护暖心相伴近日，海慈医疗集团肛肠科成功为一名恶性肿瘤晚期患者行姑息切除引流术，这位被病痛折磨了多年的患者摆脱疼痛，脸上露出久违的笑容。2年前王先生在外院行经腹直肠癌根治术，手术不成功，半年复3件事是孩子成长路上的ampampquot绊脚石ampampquot，劝诫各位家长，平时要少做冬天是孩子生病的高发季节，尤其是最近一段时间经常听到很多家长吐槽孩子的身体状况，接二连三的感冒和持续低烧发烧，饭量也大不如前，家长们真的都是看在眼里疼在心里。为何冬季孩子会频繁生病春运到了，回家路上不同人生角色的定格2020年元月10日，鼠年春运正式开始了。春运一词最早出现于1980年的人民日报。原本的旅客主流是改革开放以来选择离乡外出务工求学者等，因为其辗转艰辛，对春运的感觉，既想念又视为畏喝茶要知道的一些礼仪，这些既是传统，又是做人之道作为一个喜欢喝茶的人，茶桌上的一些基本礼仪，我们必须要懂，如果对方也是一个不拘礼节的倒好，但遇到讲究礼节的，那就会闹出一些不愉快的事情了，这是我们中国人的智慧，不管在酒桌还是茶桌上我们都知道八大菜系，那你知道其实以前只是四大菜系吗？八大菜系已经被大家所熟知，每一家菜系都有着属于自己的乡土特色，那么大家可知道曾经中国不是八大菜系，而是四大菜系，那么是什么原因让原来的四大菜系成为了现在的八大菜系了呢？鲁菜川菜湘菜怎么样才算是最合格的一碗客家腌面？客家有很多传统美食。客家腌面，就是极具代表性的一种美食，每次回到梅州老家，总要去吃一碗最正宗的客家腌面，才算是完美。每个地方吃面条的方式都有一些区别，客家腌面，属于干捞面，用秘制的经常喝茶的人要注意做到这四点，可以更享受喝茶茶叶，从被神农发现至今，一直传承下来，可见其价值所在，不管在古代，还是现代，茶叶在我们的世界里都是有着举足轻重的地位。茶叶之所以那么吸引人，并且可以影响全世界，是因为其不只是简单的茶的好喝与否，是否用苦涩与否来判断呢？茶的好喝与否，是否用苦涩与否来判断呢？有一些刚接触喝茶的人会有这样的疑问，为什么这茶这么苦呢？可是有人却跟他说，苦就是这杯茶的特色。听到说一杯茶苦才是特色，就直接懵了，难道喝茶真的为什么茅台酒敢承认勾兑，而其他酒却不敢，其中有何猫腻？喝酒的朋友，一听到勾兑一词，绝大多数人都会产生这不是好酒的印象，相信百分之八十的酒友都会对这个词有误解，觉得勾兑就是酒精掺假的劣质酒，或者就是掺杂了其他东西，肯定不是好酒，这样的酒你能记住的方便面品牌有哪些？给你带来什么回忆？我记得第一次吃方便面，已经是小学四年级了，在更小的时候也许有吃过，但我真不记得，不过就算是吃过也肯定不多，毕竟那时候在我们村里，方便面可是奢侈的食物。华丰的方便面，是第一个让我记住鸡煲加鲍鱼，就怕吃胖你，没有三碗饭刹不住嘴鸡煲在广东是非常流行的，各种口味的鸡煲，曾经红遍广东。鸡煲里加鲍鱼，不只是美味，而且还营养。老大说要吃鸡煲，为了控制她吃辣太多，我做了一个口味略微清淡的鸡煲。鸡煲鲍鱼准备好三黄鸡半