三代EGFR靶向药拉泽替尼治耐药,有何过人之处?
拉泽替尼(Lazetinib) 是在韩国获批上市的第三代EGFR靶向药, 适应症为用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗 。最新研究数据显示拉泽替尼+Amivantamab(JNJ-372)可治疗奥希替尼耐药患者。
拉泽替尼疗效媲美奥希替尼
拉泽替尼(Lazertinib,商品名LECLAZA)是韩国柳韩洋行(Yuhan)研发的第三代EGFR靶向药。
1/2期临床试验(YH25448-201)中,截止日期2019年9月30日,162例T790M阳性NSCLC患者(所有剂量),客观缓解率59%,中位无进展生存期10.9月。其中 240mg剂量水平的78例患者,客观缓解率58%,中位无进展生存期11.0月。
在接受推荐剂量(每日240 mg)拉泽替尼治疗的 24例脑转移患者中,颅内客观缓解率为71.4%, 中位无进展生存期为16.4个月 。
在1/2期临床试验中,78例服用240mg每天一次拉泽替尼的患者, 最常见(≧20%)的不良反应为皮疹(34.6%),瘙痒(33.3%),感觉异常(32.1%),肌肉痉挛(25.6%),头痛(24.4%)和腹泻(21.8%)和食欲下降(20.5%) 。3级以上不良反应发生比例为28.2%。12.8%的患者减量,5.1%的患者永久停药。
食物和抗酸剂对拉泽替尼的生物利用度没有临床意义上的影响。
总的说拉泽替尼治疗EGFR-TKI耐药,继发T790M突变的患者疗效与奥希替尼相似,不良反应主要为与EGFR野生型抑制相关的皮疹、瘙痒、腹泻,目前未见血小板减少的报道。
拉泽替尼+Amivantamab破解奥希替尼耐药
今年ASCO线上年会报道的CHRYSALIS研究扩增队列数据显示 拉泽替尼联合Amivantamab治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者客观缓解率达36%。
Amivantamab(JNJ-372)为强生旗下杨森(Janssen)公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体,已被中美两国监管机构认证突破性疗法 ,用于含铂化疗进展后的20ins非小细胞肺癌治疗, 近日美国FDA正式批准Amivantamab上市 。
研究纳入45例患者,客观缓解率36%,其中1例完全缓解,15例部分缓解,中位缓解持续时间为9.6个月,69%的患者缓解超过6个月,中位无进展生存期为4.9个月。
对于存在明确EGFR/MET耐药变异的患者,如 EGFR C797S、MET扩增、MET 14外显子跳跃突变 ,拉泽替尼联合Amivantamab的客观缓解率达47%。
图一 Amivantamab+lazertinib治疗EGFR/MET耐药变异的肿瘤变化瀑布图
对于非EGFR/MET耐药变异和耐药机制不明确的患者拉泽替尼联合Amivantamab的客观缓解率也达到29%。
图二 Amivantamab+lazertinib治疗非EGFR/MET耐药变异和耐药机制不明的肿瘤变化瀑布图
拉泽替尼为小分子药物,对脑转移有出色的疗效,联合大分子的Amivantamab能为脑转移患者提供更好的保护 ,而联合用药对免疫微环境也有调节作用,可增强抗肿瘤效应。临床数据也的确显示联合疗法对各种耐药变异都有一定的疗效,是解救EGFR-TKI耐药患者的良方。
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