膀胱过度活动综合征药物治疗进展

　　膀胱过度活动（OAB）是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁。尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动或其他尿道-膀胱功能障碍；客观检查无明确感染和其他明显病理学改变。
　　药物介绍：
　　1、奥昔布宁凝胶剂
　　剂型和规格：
　　10%凝胶，2009年FDA批准
　　3%凝胶，2011年FDA批准
　　作用机制：
　　竞争性拮抗乙酰胆碱神经节后M受体（对毒蕈碱受体M1和M3受体具有中等选择性，对于M3受体选择性比M2大10倍），竞争性抑制乙酰胆碱作用，松弛膀胱平滑肌，减少尿冲动。但拮抗胆碱能受体同时会带来腺体分泌不足的不良反应，例如：口干、便秘和视力模糊等不良反应。
　　药物特点：
　　（1）消旋体混合物，尽管抗胆碱作用主要是由R型异构体贡献，但对膀胱平滑肌无立体选择性
　　（2）其代谢产物N-去乙基奥昔布宁（N-DEO）对松弛膀胱平滑肌同样具有药理活性。但N-DEO对于颌下唾液腺M3受体具有较高亲和力，
　　（3）亲脂性、未质子化、小分子化合物。因此吸收好，但同时易通过血脑屏障，引起中枢神经效应（CNS）。
　　评价：
　　奥昔布宁作为临床应用超过30年的老品种，且在临床疗效无进一步提高可能的前提下，研发者将目光聚焦在改善抗胆碱能受体带来的不良反应，并且通过改变不同剂型以最大限度的提高本品的耐受性和患者的依从性。从普通速释片剂—缓释片剂—透皮贴剂—凝胶剂，教科书般经典的机型改进赋予了本品种新的科学内涵及新的生命力，也将本品的耐受性和患者的依从性提高至极致。
　　2、非索罗定缓释片
　　剂型和规格：
　　片剂，4mg、8mg；2007年欧盟批准，2008年FDA批准，2013年日本批准
　　作用机制：
　　非索罗定是一种竞争性M受体拮抗剂，口服吸收后，迅速而广泛经肝脏P450非特异性酯酶水解成活性代谢产物5-羟甲基托特罗定（5-HMT）发挥主要的抗胆碱能活性。5-HMT对M受体亚型无选择性，与M1～M5具有相同的亲和力，对M3受体选择性稍高。膀胱中的M受体亚型主要为M2型和M3型，其中M2型主要抑制交感神经介导的膀胱平滑肌松弛；M3型主要负责正常膀胱平滑肌收缩。与非索罗定相比，5-HMT对膀胱M受体亲和力更高，缺少其他50个分子靶点的亲和力，因此认为是对于毒蕈碱受体具有高选择性。
　　药物特点：
　　（1）非索罗定是托特罗定（应用超过12年）的新一代药物。非索罗定和托特罗定具有相同的活性代谢产物5-HMT
　　（2）非索罗定为非活性，并且在口服剂量下血浆中检测不到，因此非索罗定为其活性代谢产物5-HMT的前药。而托特罗定与5-HMT具有相似的药理活性。
　　（3）非索罗定和托特罗定产生5-HMT的途径不同。托特罗定主要通过CYP-2D6酶系统生成5-HMT，而非索罗定通过非特异性酯酶水解为5-HMT
　　（4）5-HMT主要通过CYP-3A4和CYP-2D6同工酶完成体内转化和消除。
　　（5）5-HMT的PK不受年龄、性别和黑白人种差别的影响。
　　（6）由于不同人群由于对非索罗定敏感度不同导致PK和PD的不同，因此需要灵活剂量的调整，因此非索罗定有4mg和8mg两个规格。
　　（7）非索罗定白天和夜晚给药的PK相同。
　　（8）非索罗定和5-HMT在OAB药物中亲脂性最差，仅强于曲库氯胺，因此不能通过血脑屏障，具有CNS可能性较小。
　　评价：
　　非索罗定是托特罗定新一代升级药物。尽管与托特罗定具有相同的活性代谢产物5-HMT，但5-HMT生成途径不同，通过非特异性酯酶水解得到5-HMT的非索罗定将比通过肝酶CYP-2D6代谢的托特罗定而言，具有更加稳定的PK特性。同时考虑到不同人群由于对非索罗定敏感度不同导致PK和PD的不同，因此非索罗定有4mg和8mg两个规格可供灵活选择。另外具有每天给药一次良好的顺从性。本品种作为区别于已有药物（托特罗定）的新途径前药，其设计角度值得我们借鉴学习。
　　3、咪达那新片及口崩片
　　剂型和规格：
　　片剂和口崩片，0.1mg；2007年日本批准
　　作用机制：
　　咪达那新是一种高效抗胆碱药物，对M3和M1受体具有高选择性，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用， 使逼尿肌松弛；咪达那新对膀胱的选择性强于唾液腺，是基于尿液中咪达那新对膀胱组织中M3受体的直接阻断。
　　药物特点：
　　（1）咪达那新是索利那新的新一代药物，对膀胱M3受体具有高度选择性
　　（2）短期起效（3天起效，2周达到最佳疗效），长期耐受（超过12月）
　　（3）可改善夜尿和睡眠质量。
　　（4）还可用于良性前列腺增生OAB患者，伴有或不伴有夜尿症或低膀胱容量。
　　（5）适用于老年人，年龄不影响疗效。
　　（6）仅有一个规格，半衰期短（3h），一天两次用药。
　　（7）具有中等极性和低脂溶性，对CNS影响小。
　　（8）肝肾损伤患者无需调整剂量。
　　评价：
　　咪达那新对M3受体具有高度选择性以及在膀胱组织中具有较高的血药浓度，使其更类似于膀胱靶向制剂，进而带来本品与其他组织M3受体结合较少而带来的良好耐受性，同时本品短期起效，长期耐受。另外本品对于夜尿症状和良性前列腺疾病症状的改善也是本品的特点。
　　4、米拉贝隆缓释片
　　剂型和规格：
　　缓释片，25、50mg；2011年日本批准，2012年美国和欧盟批准
　　作用机制：
　　米拉贝隆是一种β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，延长排尿间期，同时抑制膀胱传入神经，缓解尿急症状。
　　药物特点：
　　（1）新的作用机制药物，β3受体激动剂。
　　（2）生物利用度具有变异性，与CYP2D6多态性、给药剂量和性别有关。
　　（3）增加膀胱容量，减少节律性膀胱收缩频率，但不影响排尿时膀胱收缩幅度。有助于治疗伴有膀胱出口梗阻的OAB患者，减轻排尿困难的风险，同时不影响尿流动力学。
　　（4）经多途径代谢，主要通过CYP-3A4和CYP-2D6同工酶完成体内代谢。
　　（5）有25mg和50mg两个规格，可灵活剂量的调整给药剂量。重度肾损伤和中度肝损伤患者应用25mg。
　　（6）M受体拮抗剂相关不良反应及其他不良反应发生率低。
　　（7）不作用与脑组织M1～M5受体以及透过血脑屏障，所以无CNS副作用，不会导致认知功能障碍，因此可用于治疗阿尔茨海默病患者的OAB症状。
　　（8）对有心血管并发症的患者缺乏长期安全性，这部分患者不推荐使用米拉贝隆。
　　（9）无口干等M受体拮抗剂相关不良反应，且一天一次给药，老年患者更愿意选择该药。
　　（10）可用于M受体拮抗剂难治性OAB患者。
　　评价：
　　作为治疗OAB全新作用机制的首个药物，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，完全避开抗胆碱能受体带来不良反应。本品具有增加膀胱容量，减少节律性膀胱收缩频率，但不影响排尿时膀胱收缩幅度的特点。有助于治疗伴有膀胱出口梗阻的OAB患者，减轻排尿困难的风险。同样本品具有25mg和50mg两个规格供灵活选择。
　　小结：
　　（1）本文简述近几年上市的膀胱过度活动专用药。
　　（2）其中，米拉贝隆作为治疗OAB全新作用机制，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体的首个药物，而其他药物均为不同程度的M受体拮抗剂。
　　（3）2010年，我国发布首个OAB流行病学调查数据，数据显示18岁以上人群OAB总体患病率为5.9%。OAB发病随年龄增长而逐步升高，40岁以上人群总体患病率为11.3%，约为40岁以下人群的10倍；调查还显示，OAB患者就医率仅有53%。
　　（4）关于膀胱过度活动症的药物值得探索和研究。