子宫内膜癌诊治原则

　　本文内容  ：
　　子宫内膜癌临床分型
　　子宫内膜癌分子分型
　　遗传性子宫内膜癌
　　子宫内膜癌的肿瘤标志物
　　子宫内膜癌的分期
　　子宫内膜癌的治疗原则
　　子宫内膜癌的初始治疗
　　子宫内膜癌的术后风险分组
　　子宫内膜癌的术后辅助治疗
　　已行不完全分期手术患者的处理
　　保留生育功能的条件和方法
　　子宫内膜癌的放射治疗
　　子宫内膜癌的化疗
　　子宫内膜癌的激素治疗方案
　　生物标志物导向的二线系统治疗
　　子宫内膜癌临床分型
　　临床上可将子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型（Bokhman分型）Ⅰ型为激素依赖型，病理类型以子宫内膜样癌为主，预后较好；Ⅱ型为非激素依赖型，主要包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等，预后较差。
　　子宫内膜癌分子分型
　　2013年，癌症基因组图谱（TCGA）根据全基因组测序基因特征（有无POLE基因超突变、MMR缺失、拷贝数变异等）将子宫内膜癌分为4种分子类型。① POLE超突变型；② MSI-H型（微卫星不稳定型）或错配修复系统缺陷（dMMR）型；③ 微卫星稳定（MSS）型或无特异性分子谱（NSMP）型或低拷贝型；④ p53突变型或高拷贝型。其中POLE超突变型预后极好，这类患者如果手术分期为Ⅰ~Ⅱ期，术后可考虑随访，不做辅助治疗。MSI-H型预后中等，对免疫检查点抑制剂的治疗敏感，但目前的证据仅限于晚期和复发病例。MSS型预后中等，对激素治疗较敏感，年轻患者保育治疗效果较好。p53突变型预后最差，对化疗可能敏感。
　　遗传性子宫内膜癌
　　约占子宫内膜癌5%。以错配修复（MMR）系统基因胚系突变为特征的Lynch综合征是最常见的遗传性子宫内膜癌，其他还包括以PTEN基因胚系突变为主要特征的Cowden综合征等。发病年龄通常比散发型早10-20岁。
　　子宫内膜癌的肿瘤标志物
　　目前尚无特异敏感的肿瘤标志物可用于诊断与随访。对于有子宫外病变的患者，糖类抗原125（ CA125）有助于监测临床治疗效果。但炎症或者放射损伤等因素也会引起CA125异常升高，而有些患者（如阴道孤立转移）的CA125可能并不升高。在缺乏其他临床表现时，CA125不能准确预测复发。人附睾蛋白4（HE4）的检测对子宫内膜癌患者的诊断和预后预测可能有一定的参考价值。
　　子宫内膜癌的分期
　　目前采用的子宫内膜癌的分期包括第8版美国癌症联合会（ AJCC）的TNM分期（2017年版）和国际妇产科联盟（FIGO）的FIGO分期（2009年版）。
　　子宫内膜癌的治疗原则
　　手术治疗为主。无论采取何种手术方式，均要坚持无瘤原则，子宫切除后应完整取出，禁止采用子宫粉碎术取标本。对年龄<45岁的低级别子宫内膜样癌、子宫肌层浸润<1/2、术前检查和术中评估无卵巢累及和子宫外转移证据的绝经前患者，可考虑保留卵巢，但应切除双侧输卵管。对有胚系BRCA突变、Lynch综合征或子宫内膜癌家族史的患者，不建议保留卵巢。放疗、化疗作为术后辅助治疗。对于转移性/复发性子宫内膜癌患者，或高危型患者术后的辅助治疗，在能耐受的前提下，联合化疗方案是系统治疗的首选。激素治疗主要用于广泛转移、雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性、分化好的子宫内膜样癌患者。 目前，分子靶向药物用于子宫内膜癌治疗的原则是：① 有阳性的生物标志物；② 用于二线及以上的治疗。对复发患者，通常以系统治疗为主，需要综合考虑复发的部位、病灶数量、既往是否接受过放疗、相关分子指标等情况，由MDT会诊讨论制定治疗方案。常用的治疗方法包括放疗、手术治疗、化疗、分子靶向药物和激素治疗等。
　　子宫内膜癌的初始治疗
　　病变局限于子宫体  ：按照手术分期原则进行全面分期手术。基本术式为全子宫切除术+双附件切除术±盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，术中取腹腔冲洗液送细胞学检查。对诊刮病理学检查结果为子宫内膜浆液性癌、癌肉瘤及未分化癌的患者，应切除大网膜或进行大网膜活检。对先前接受了不完全分期手术的中高危或高危患者，应考虑进行再分期手术。 对有手术禁忌证的患者，可选择盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗。少数患者可考虑内分泌治疗。   子宫颈疑有/已有肿瘤浸润  子宫颈活检、子宫颈管搔刮病理学检查结果为阳性，或盆腔MRI检查显示子宫颈间质受累者，可行全子宫切除或广泛全子宫切除为基础的分期手术。目前无证据显示广泛全子宫切除术较全子宫切除术能改善这些患者的预后。不适合手术者可先行盆腔外照射放疗+阴道近距离放疗±系统治疗，放疗后必要时可再考虑手术治疗。   病变超出子宫  临床体检和影像学检查发现有子宫外病灶的患者，需充分评估是否适合行初始手术治疗。 ⑴ 病变已超出子宫，但仍局限于腹、盆腔内者，可行肿瘤细胞减灭术，包括全子宫切除+双附件切除术±淋巴结切除（切除肿大的淋巴结）±腹盆腔内肿物切除±大网膜切除等，术后给予系统治疗。也可考虑新辅助化疗后再手术。 ⑵ 出现远处转移者，则以系统治疗为主，根据治疗效果，再评估是否可以手术治疗（姑息性子宫+双附件切除）和（或）盆腔放疗。 ⑶ 局部扩散但不适合手术者，也可先行盆腔外照射±阴道近距离放疗±系统治疗，然后再次评估是否可以手术治疗。
　　子宫内膜癌的术后风险分组
　　子宫内膜癌的术后辅助治疗
　　低危子宫内膜癌  包括Ⅰ/Ⅱ期POLE超突变型和ⅠA期dMMR/NSMP内膜样癌+低级别+无或局灶淋巴脉管间隙浸润（LVSI）的患者，不推荐进行辅助治疗。POLE超突变型的Ⅲ/ⅣA期患者是否属于低危子宫内膜癌，目前尚无定论，也缺乏不进行辅助治疗的证据，推荐患者参加前瞻性临床试验。   中危子宫内膜癌  近距离腔内放疗可以减少中危子宫内膜癌患者的复发风险，对中危患者也可不进行辅助治疗，尤其是60岁以下的患者。已知分子分型后，p53abn内膜样癌局限于内膜层或不伴肌层浸润者，通常不建议辅助治疗。  高-中危子宫内膜癌  淋巴结分期为pN0患者，近距离放疗可减少高-中危子宫内膜癌的复发。弥漫LVSI和Ⅱ期患者可考虑辅助盆腔外照射，或考虑辅助化疗，特别是高级别和（或）弥漫LVSI的情况。患者如果能密切随访，也可以选择不进行辅助治疗。未进行淋巴结分期手术（cN0/pNx）的高－中危患者，推荐术后进行盆腔外照射，尤其是弥漫LVSI和（或）Ⅱ期患者。除放疗外也可考虑增加辅助化疗，尤其是高级别和（或）弥漫LVSI时。对高级别不伴LVSI的患者以及Ⅱ期内膜样癌G1患者可选择单纯阴道近距离放疗。   高危子宫内膜癌  推荐术后进行盆腔外照射联合化疗。单纯化疗可作为替代方案。癌肉瘤的术后治疗参照高危内膜癌治疗方案，而不是子宫肉瘤方案。  晚期子宫内膜癌有术后残留病灶的辅助治疗  接受手术治疗的Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜癌患者，如果术后有残留的转移淋巴结病灶、术后切缘阳性（包括阴道切缘阳性、盆侧壁受累）、或盆腔内病灶残留者，应经MDT讨论，采用化疗±放疗的个体化治疗方法。
　　已行不完全分期手术患者的处理
　　观察  适于ⅠA期＋低级别＋LVSI阴性＋年龄<60岁，或ⅠA期＋高级别＋LVSI阴性＋无肌层浸润＋年龄<60岁的患者，可考虑随访观察。   阴道近距离放疗  适于ⅠA期＋LVSI阴性＋高级别＋年龄<60岁，或ⅠB期＋低级别＋LVSI阴性＋年龄<60岁，应先行影像学检查，若影像学检查阴性，给予阴道近距离放疗。   补充分期手术  适于ⅠA期＋任何级别＋LVSI阳性，或ⅠB期＋低级别＋LVSI阳性，或ⅠB期＋高级别±LVSI，或Ⅱ期患者，可直接补充行手术进行全面分期。也可先行影像学检查，若影像学检查阴性，按照Ⅰ期或Ⅱ期给予相应的辅助治疗。若影像学检查 可疑或阳性，应进行再次手术分期或对可疑病灶进行病理学检查确诊。  系统治疗±盆腔外照射±阴道近距离放疗  适用于初次手术已确定为ⅢA期以上的患者。
　　保留生育功能的条件和方法
　　必须同时满足以下条件  ： ⑴ 诊断性刮宫病理学检查结果为分化好（G1）的内膜样癌，建议经三级医院的病理学专家评估确认。 ⑵ 增强MRI（首选）或者阴道超声检查发现病变局限于子宫内膜。影像学检查无其他可疑转移病灶。 ⑶ 没有内分泌药物治疗或妊娠的禁忌。⑷患者有强烈的保留生育愿望，对子宫内膜癌保留生育功能治疗所存在的风险充分知情同意。  保留生育功能治疗的方法  ⑴ 治疗前需要由生殖医学专家进行生育力相关评估，且确认未怀孕。 ⑵ 子宫内膜癌组织需行MMR蛋白或MSI检测。以下情况应进行遗传咨询和进一步胚系基因检测：存在MMR异常或MSI（排除MLH-1启动子甲基化）；MMR表达正常或MSS，或未行MMR筛查，但有子宫内膜癌和（或）结直肠癌家族史者。 ⑶ 采用以孕激素为基础的连续治疗：可口服醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮，或使用左炔诺孕酮子宫内装置。⑷ 进行体重管理和生活方式指导。 ⑸ 在治疗期间，每3~6个月进行子宫内膜病理学检查评估，可采用诊断性刮宫或宫腔镜下子宫内膜活检，推荐宫腔镜检查评估子宫内膜。⑹ 治疗6~12个月后，子宫内膜病理学检查评估证实完全缓解者，鼓励妊娠。如暂时无生育要求，应予以孕激素保护子宫内膜。 ⑺ 完全缓解患者也应严密随访，每6个月进行1次子宫内膜活检。 ⑻ 建议患者完成生育后进行全子宫＋双侧输卵管切除±卵巢切除±分期手术。根据术后的危险因素决定后续治疗。 ⑼ 如果激素治疗期间病情进展，或治疗6~12个月子宫内膜癌持续存在者，建议手术治疗（全子宫＋双侧输卵管切除±卵巢切除±淋巴结切除）。根据患者年龄及基因检测结果，评估决定是否保留卵巢和是否需要后续治疗。
　　子宫内膜癌的放射治疗
　　放疗主要用于子宫内膜癌的术后辅助治疗。 对于不适合手术的各期子宫内膜癌的患者，也可选择放疗，包括体外照射和（或）近距离腔内照射。放疗前必须进行影像学检查以评估局部照射范围和排除远处转移。一般体外放疗包括盆腔区域和（或）腹主动脉区域。单独近距离放疗可以用于术前或术后的辅助放疗。   放疗范围及剂量  放疗技术推荐使用适形调强放疗（IMRT）。 ⑴ 盆腔放疗的靶区应包括肉眼可见的病灶（如果存在）、髂总、髂外、髂内、闭孔、宫旁、骶前淋巴结区域、阴道上部和阴道旁组织（子宫颈受累的患者）。 ⑵ 如术后病理学或影像学检查结果显示腹主动脉旁区域淋巴结阳性，应给予延伸野放疗。延伸照射野应包括盆腔区、整个髂总和腹主动脉旁淋巴结区。延伸野的上界取决于临床情况，但至少应到达肾血管上方1~2 cm。 ⑶ 盆腔的照射区域，特别是在子宫切除术后，应考虑肠管和膀胱充盈的影响。临床靶体积（CTV）包括器官运动和变形范围的内靶区（ITV），应完全在照射野中覆盖。 ⑷ 亚临床病灶区域放疗剂量通常应用45~50 Gy。如术后病理学检查显示子宫切除术后阴道切缘阳性或肿瘤近阴道切缘，可以考虑联合阴道近距离放疗。黏膜表面4~6 Gy×2~3次为阴道近距离放疗推量时的常用方案。 ⑸ 术后如果有肉眼残留的病灶，并且可以被准确定位，在考虑周围正常组织可以耐受的前提下，可以推量照射至60~70 Gy。 ⑹ 对于肿大淋巴结，在周围正常组织可以耐受的前提下，可以推量照射至60~65 Gy。⑺ 近距离放疗应在阴道切缘愈合后尽早开始，一般在6~8周最好，原则上不超过12周。近距离放疗采用阴道表面或阴道黏膜下0.5 cm，剂量通常视体外放疗剂量而定。子宫切除术后阴道近距离放疗范围不应该超过阴道上2/3，对弥漫脉管瘤栓或切缘阳性者，阴道放疗范围可延长。 ⑻ 对单独高剂量率（HDR）阴道近距离放疗，放疗方案包括黏膜表面6 Gy×5次、黏膜下0.5 cm 7 Gy×3次或5.5 Gy×4次，虽然黏膜下0.5 cm 7 Gy×3次方案最常应用，但在某些病例中，使用更小的分割可能会进一步减少毒性。⑼ 对无放疗史的复发性子宫内膜癌患者，放疗野应根据复发病灶个体化设计。可以考虑在总剂量等效于75~80 Gy的低剂量率（LDR）照射的方案中，插入1~2次的HDR照射。 ⑽ 组织间插植近距离放疗是将多根针/导管插入肿瘤病灶，可以使靶区的剂量最大化，而对危及器官的剂量最小化。三维治疗计划允许在CT和（或）MRI上通过剂量-体积直方图对目标靶区和危及器官进行体积剂量描绘。剂量和分次取决于先前的放疗剂量、靶区体积和危及器官剂量，并将近距离放疗剂量统一换算成相当于2 Gy时的等效生物剂量，即EQD2，便于与外照射剂量叠加计算。 ⑾ 用于根治性治疗的近距离放疗剂量应基于临床情况个体化。建议采用基于CT和（或）MRI的三维近距离放疗，照射范围包括子宫体、子宫颈和阴道上部1~2 cm。基于现有的最佳证据，如果单独使用近距离放疗，剂量应至少达到48 Gy；如果近距离照射与外照射联合，剂量应增加至65 Gy。如果能利用MRI勾画出残留肿瘤，则建议此处剂量（GTV）可增加至80 Gy及以上。
　　子宫内膜癌的化疗
　　卡铂联合紫杉醇是治疗晚期、转移性或复发性  子宫内膜癌  的首选化疗方案。对病理学类型为  癌肉瘤  的患者，紫杉醇联合卡铂（TC方案）也是首选的化疗方案。其他方案见下表：
　　对于一线含铂药物治疗失败后的患者，目前尚未有高级别的证据确定有效的二线标准治疗方案。因此，对于这些患者应强烈鼓励其参加临床试验。
　　子宫内膜癌的激素治疗方案
　　高效孕酮如醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮是子宫内膜癌激素治疗的主要药物，其他药物包括雌激素受体调节剂如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑等。
　　生物标志物导向的二线系统治疗
　　曲妥珠单抗：对于Ⅲ/Ⅳ期和复发的子宫内膜浆液性癌，并且人表皮生长因子受体2（HER2）表达阳性的患者，可在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加入曲妥珠单抗。 帕博丽珠单抗：用于肿瘤突变负荷高（TMB-H）或MSI-H/dMMR，前线治疗后进展，或没有满意替代治疗方案、无法切除的转移性子宫内膜癌患者。 纳武单抗：适用于dMMR的复发、转移或高危型子宫内膜癌患者。 仑伐替尼＋帕博丽珠单抗：用于晚期或复发性子宫内膜癌，不存在MSI-H或dMMR，没有手术或放疗治愈的可能性，并且在前次系统治疗后进展的患者。 拉罗替尼或恩曲替尼：用于治疗NTRK基因融合阳性的患者。