长期服用肾上腺糖皮质激素对儿童青少年生长激素分泌的影响

　　长期大剂量服用肾上腺糖皮质激素可能会导致儿童的身高增长明显减慢甚至完全停滞，但目前有关的临床研究资料很少[1-4]。
　　本研究对长期服用肾上腺糖皮质激素对儿童青少年患者体内人生长激素（human growth hormone，hGH）分泌的抑制情况以及部分患儿用重组人生长激素（recombinant human growthhormone，rhGH）治疗的疗效和安全性进行初步分析。对象和方法
　　对象
　　以北京协和医院1999年9月至2009年11月间诊治的12例患儿为研究对象，其中男2例，女10例；平均年龄（10.4 ± 1.2）岁（7.2〜15岁）。纳入患者均符合以下标准：（1）服用肾上腺糖皮质激素（泼尼松）6个月以上，原发疾病缓解至少12个月以上（无明显临床症状，所有相关实验室检查均正常）；（2）泼尼松用量为0.5〜2.0mg/（kg·d）。其中用量为0.5〜1.0mg/（kg·d）者7例，用量为1.0〜2.0mg/（kg·d）者5例，疗程为6~18月，持续或间断服药。原发病为肾病综合征6例（男1例，女5例），系统性红斑狼疮1例（女），皮肤病（过敏性疾病）3例（男1例，女2例），慢性特发性血小板减少性紫癜2例（女）。
　　生长发育情况评价
　　定期测量患儿身高、体重，计算体重指数（body mass index，BMI）、生长速度、身高标准差比分（standard deviation scoring, SDS）、骨龄及评估青春发育。BMI = 体重（kg）/身高²（㎡），身高SDS =（患者的身高-同地区同性别同年龄正常儿童身高标准的均值）/同地区同性别同年龄正常儿童身高标准的标准差，用骨龄计数法（计算骨化中心出现和骨骺融合的数目并与相应的标准比较得出骨龄的评定方法）计算骨龄，用性征发育的程度（乳房/睾丸、阴毛）进行青春发育的分期（Tanner 分期）。
　　hGH和胰岛素样生长因子-1水平测定
　　对每例患儿行2种hGH兴奋试验（左旋多巴+胰岛素低血糖或精氨酸兴奋试验），2次hGH兴奋试验中，以血清hGH峰值< 10.0 ng/ml为hGH分泌障碍。血清hGH水平测定（放射免疫法）的批间和批内变异系数（coefficient of variation，CV）分别为5.96%和5.82%。同时检测血胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）水平（酶联免疫法，美国DSL公司ELLSA试剂盒），批间和批内CV分别为7.0%和8.5%。
　　rhGH治疗和评价
　　经患儿家长或监护人书面知情同意后，对其中7例原发病病情稳定的患儿在停用泼尼松半年后通过皮下注射rhGH进行治疗，剂量为0.1U/（kg·d），每天1次，共注射6〜12个月，并对其疗效和安全性进行评价。
　　统计学处理
　　所有数据均使用SPSS11.0统计软件进行分析。计量资料的描述用均数±标准差表示，计数资料统计描述采用构成比表示，组间数据的比较使用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果
　　泼尼松治疗对患儿生长发育的影响
　　患儿使用泼尼松治疗前的身高SDS为-1.5±0.1，生长速度（3.7±1.2）cm/年（ n = 11）；在泼尼松治疗期间生长速度明显减慢，平均为（1.2 ±0.3) cm/年；其中泼尼松治疗半年后身髙SDS为-1.7±0.2 （n = 12），生长速度为（2.0 ±1.0）cm/年（n=10），身高增长速度显著低于泼尼松治疗前（P<0.05）；1年后则分为-2.5±0.3和（1.0±0.7）cm/年（n=11），身高增长速度亦显著低于泼尼松治疗前（P<0.05）。停用泼尼松治疗半年后，患儿的身高SDS为-2.1±0.2，生长速度为（3.3±0.5）cm/年（n=11），较泼尼松治疗1年后的生长速度有显著改善（P<0.05）。在随访前有发育资料的患儿6例，其中3例处于TannerⅡ期，在使用泼尼松治疗期间一直无进展；另外1例女性患儿在16岁才开始青春发育；余2例在12 ~ 13岁期间进入青春发育期。
　　泼尼松治疗对患儿体内hGH分泌水平的影响
　　12例患儿均进行了2项hGH兴奋试验（左旋多巴兴奋试验+胰岛素低血糖试验或精氨酸兴奋试验），其中10例行2项兴奋试验hGH峰值均小于10ng/ml，表明使用泼尼松治疗期间，患儿的hGH的分泌情况受到明显影响。泼尼松疗程＞12个月的患儿hGH分泌异常发生率明显高于疗程为6~12个月的患儿（P<0.05）（表1）。泼尼松剂量为0.5~1.0mg/（kg·d）与剂量为1.0~2.0mg/（kg·d）的患儿hGH分泌异常的发生率分别为71.4%和80.0%，两者间差异无统计学意义（P>0.05）。
　　rhGH对泼尼松所致生长障碍患儿的治疗效果
　　7例患儿在停用泼尼松半年后使用0.1U/（kg·d）的rhGH治疗，治疗半年后患儿的生长速度由（2.2±0.1) cm/年增加至（7.8±0.5) cm/年（P < 0.05），其中5例患儿治疗1年后的生长速度达 （6.9±0.4）cm/年。患儿治疗半年、1年后的身高SDS和IGF-1水平均显著高于治疗前（P<0.05) (表 2)。
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　　rhGH治疗的安全性
　　在治疗过程中1例患者有轻度头疼，但3d后即完全缓解，其余患儿均无明显的不适主诉，肝肾功能及尿常规均正常，而患儿原发疾病的病情平稳，相关指标保持稳定。 讨 论
　　目前糖皮质激素治疗导致儿童身高增长速度明显减慢甚至停滞的现象越来越受到关注。本研究所选用的病例均为服用泼尼松半年以上，其原发病病情已经稳定，与原发病相关的各项检査指标均恢复至正常同龄儿童水平，故可初步排除原发病对hGH的影响。12例患儿中，10例患儿两种生长激素刺激试验hGH均分泌异常；另外肾上腺糖皮质激素对hGH分泌的影响与其服用糖皮质激素的疗程密切相关，在停止服用肾上腺糖皮质激素后，hGH分泌异常的发生率明显下降。但由于病例数较少，本研究结果与左瑞平等[5] 的结果有所差异，故有待于对服用不同剂量泼尼松对患儿体内hGH分泌的影响进行进一步的研究。
　　本研究结果显示：泼尼松导致患儿的身高增长障碍的原因是多方面的，而药理剂量的泼尼松导致的hGH分泌异常可能是主要原因之一。泼尼松可使血糖水平升高，从而抑制患儿体内的hGH分泌水平；另外，泼尼松可以使患儿兴奋、睡眠质量下降以及情绪发生改变，这些都可以使hGH脉冲式释放节律发生紊乱。Leal-Cerro等[1]对库欣综合征患者体内hGH分泌情况进行观察，发现患者组生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）所引起的hGH分泌水平明显低于正常组。由此可推测肾上腺糖皮质激素通过对下丘脑——垂体轴的负反馈抑制作用影响GHRH的分泌，从而最终影响hGH 的分泌。
　　Loke等[2]对8例反复发作、病程在6.0~11.5年的肾病综合征患儿给予rhGH治疗，可明显增快其生长发育。本研究对7例患儿6~12个月的临床观察也证实rhGH治疗可以明显改善糖皮质激素导致的患儿生长发育迟缓的状况，使得患儿的线性生长明显加速。但尚有待加大样本量进一步研究。至于一些学者所提出的联合应用肾上腺糖皮质激素和rhGH以对抗肾上腺糖皮质激素所导致的身高增长和青春 发育迟缓以及骨质疏松和蛋白质丢失等不良反应[5]的理论，还有待于进一步的循征研究。
　　综上所述，长期使用肾上腺糖皮质激素治疗可导致青少年患儿的hGH分泌紊乱，而停用肾上腺糖皮质激素治疗半年以后可以使其恢复正常；rhGH治疗则可以提高此类患儿的生长速度，改善其发育状况。参考文献
　　[1] Leal-Cerro A, Soto A, Martinez MA, et al. Effects of withdrawal of somatostatin plus growth hormone GHF releasing hormone as a stimulus of GH secretion in Cushing’s Syndrome [J]. Endocrinol, 2002, 57（6）:745-749.
　　[2] Loke KY, Yap HK, Zhou X, et al. Effect and safety of one year of growth hormone therapy in steroid-dependent nephritic syndrome [J]. Pediatrics, 1997, 130（9）:793-799.
　　[3] Stratakis CA. Cortisol and growth hormone：clinical implications of a complex, dynamic relationship [ J], Pediatr Endocrinol Rev, 2006, 3（suppl 2）:333-338.
　　[4] Canton A, Trainer PJ, Martinez-Caceres E, et al. Effect of growth hormone in an experimental model of protein hyperca-tabolism induced by glucocorticoids [J]. Horm Metab Res, 2006, 38(9)：556-562.
　　[5] 左瑞平，曹丽.长期服用肾上腺皮质激素对儿童的生长激素分泌的影响[J].实用儿科临床杂志，2004, 19 （8）:648-649.
　　本文作者：
　　李康、张殿喜、吴勤勇、朱慧娟、龚凤英、潘慧、金自梦、邓洁英、史轶蘩
　　中国医学科学学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 卫生部内分泌重点实验室，北京100730