不治之症腓骨肌萎缩症，关注罕见病系列之腓骨肌萎缩症

　　CMT罕见病概论及分型
　　腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Toothdisease，CMT）是临床常见的周围神经系统遗传性疾病之一，亦称遗传性运动感觉神经病（HMSN），由法国神经病学家Charcot和Marie以及英国神经病学家Tooth于1886年率先报告。故称Charcot-Marie-Tooth(CMT)病。
　　CMT是一组临床和遗传均具异质性的遗传性周围神经病，发病率约为1/2500。国内缺乏该疾病的相关统计学资料。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，肌萎缩症被收录其中。这提示我们，CMT还需投入进一步关注与研究，从而为治愈这种罕见病带来更大的可能。
　　目前已发现的CMT依据遗传模式和神经病理特征分为7类40多型。临床确诊的CMT，主要依赖于表型、遗传方式、电生理的区别，根据神经电生理学和病理学特征，可以分为脱髓鞘型（CMT1型）、轴索型（CMT2型）及脱髓鞘和轴索变性共存的中间型（ICMT型）。CMT罕见病主要病理机制
　　那么我们着眼于分子生物水平的话，CMT的致病机理是怎样的呢？
　　CMT的主要致病机制是基因突变影响髓鞘细胞的形成，导致细胞膜转运功能和细胞代谢障碍，是一种基因缺陷疾病。脱髓鞘型是临床最常见的类型，此型遗传方式是常染色体显性遗传，肌电图检查可见神经源性损害，神经活检可见周围神经脱髓鞘和Schuarn细胞增生形成，呈＂洋葱头＂样改变。
　　CMT1A型与PMP22基因变异有关，最常见的变异方式为1.4-1.5Mb的重复变异，少部分可由于点突变所致。PMP22编码基因位于17号染色体p11.2-p1，重复变异可以导致PMP22过度表达，点突变则可以导致PMP22异常再分布。重复变异导致过度表达的PMP22嵌入髓鞘中，点突变的患儿PMP22大部分重分施万细胞中造成细胞损害，施万细胞包膜构成髓鞘，所以点突变患儿的临床表现比重复突变者更明显。
　　PMP22编码基因的缺失变异则引起PMP22的表达不足，引起腊肠样周围神经病，后者是一种反复发作性脱髓鞘性神经病。CMT1A型患儿由于反复髓鞘破坏造成的脱髓鞘和髓鞘再生引起大量施万细胞、胶原及成纤维细胞堆积，肌肉活检可见特征性洋葱头样结构改变。电生理检查可以发现神经传导速度减慢，包括运动神经和感觉神经，通常小于正常值的60%，并且无传导阻滞和时间离散现象，双侧神经传导速度减慢均匀对称。CMT1A型患儿的平均上肢运动传导速度范围为5-34m/s，平均为19.9m/s。神经传导速度和临床表现无明显的一致性。一些无症状者也可以表现为明显的传导速度减慢，可能与严重的临床表现和脱髓鞘病变引起继发性轴索损害有关。CMT罕见病临床表现
　　从基因角度大致了解了CMT的致病机制，具体的CMT患者又会出现哪些临床症状？
　　CMT患者的主要临床表现为慢性进行性四肢远端肌无力和肌萎缩、感觉减退和腱反射消失，伴高弓足和脊柱侧弯等骨骼畸形。大多数患者疾病进展缓慢，出现轻至中度功能损害，但不影响预期寿命。
　　CMT1A型为最常见的亚型，占总确诊CMT的60%以上。CMT1A型最主要的临床表现为肢体远端无力及肌肉萎缩，下肢比上肢先受累且下肢症状更明显，所以儿童多以双下肢无力就诊，首诊年龄多为10-20岁，即使在明确有CMT病史的家族中，临床诊断的平均年龄也>10岁。CMT1A型的临床表现个体差异较大。文献报道，CMT1A型患者完全丧失行走能力不常见，且不影响寿命。
　　由于在幼儿期临床症状可能为运动发育迟缓和易跌倒等非特异性表现，常被误诊为肌炎、肌肉病、脑瘫等疾病。大龄患儿可表现为活动笨拙、不能快跑且经常踝关节扭伤。典型的体征包括足部畸形如高弓足、腱反射消失、下肢远端肌力减低、肌肉萎缩如鹤腿征、感觉消退或丧失，一部分患儿可能以足部畸形如扁平足或高弓足为首发症状而首诊于骨科或矫形科。在双足对称性畸形（扁平足、高弓足）患儿中，50%~80%最终被确诊为CMT，足部畸形不对称则可能性较小。CMT罕见病诊断方式
　　而对诊断方法来说，详细的电生理检查是诊断CMT必不可少的检测方法。对CMT周围神经传导功能的检测，可用于判定髓鞘和轴索病变程度，并可帮助临床医师更好地确定分型。
　　CMT1型比CMT2型更为常见，这与大数据的研究结果一致。下肢周围神经受累较上肢严重，感觉纤维受累较运动纤维严重，F反应潜伏期均有不同程度的延长或者F波未引出，下肢重于上肢。肌电图绝多表现为慢性神经源性改变，提示该疾病病程漫长。CMT的病理变化以远端周围神经受损为主，上下肢周围神经均出现不同程度的严重损害。CMT1型患者中所检肌肉大力收缩时动作电位募集减少，且在下肢肌肉中表现更为明显。所检肌肉均表现为神经源性损伤，募集相均为单纯相或者混单相。
　　（图自张桐 汤继宏＂腓骨肌萎缩症一家系报告并文献复习＂）CMT罕见病治疗进展
　　目前尚无逆转CMT病程的治疗方法，同样也还没有根治CMT的药物。而目前的治疗要点主要是对症支持治疗，包括康复治疗、外科矫形手术、药物治疗等，以最大限度恢复独立活动能力、提高生活质量和尽可能减少残疾的发生与发展为目标。应根据患者年龄、骨骼畸形类型和程度、肌力失衡范围和程度，以及患者治疗期望值等因素制定治疗方案，此外，还应高度重视患者心理问题。研究重点则在于制定基于发病机制的治疗策略，并开展相关药物的基础与临床试验。
　　1.康复治疗
　　康复治疗在CMT疾病管理中占主导地位，以改善行走能力和生活质量为基本目标。包括力量训练和拉伸训练以维持肌力、防止肌萎缩，以及适当的辅具（矫形器）以鼓励患者活动并提高安全性，同时嘱患者控制体重，避免肥胖增加运动负担。
　　2.外科矫形手术
　　CMT患者足部畸形是逐步进展的过程。儿童期和青春期患儿表现为柔性高弓内翻足畸形，随着年龄增长进展为固定畸形。早期以穿戴矫形鞋联合物理治疗为主，尽量避免外科手术；而对于足踝畸形致功能障碍严重患者，可早期予外科手术；对于已形成固定畸形或畸形严重患者应采取积极的外科手术治疗。手术治疗原则是纠正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。
　　3.其他方法
　　疼痛是腓骨肌萎缩症的常见症状，主要是神经性疼痛，包括痉挛和感觉异常；大部分为骨关节疼痛，表现为背部、膝关节、踝关节、足部和手部疼痛。常用的神经病理性疼痛治疗药物如三环类抗抑郁药和抗惊厥药难以缓解疼痛，运动训练和物理治疗可以使疼痛减轻。
　　二代基因测序（NGS）技术使分子诊断水平得到显著提高，基于基因诊断的遗传咨询可以有效减少新病例的发生；以直接作用于相关基因、蛋白质和调节网络为靶点，以修复周围神经系统蛋白表达异常为目标的疾病修饰疗法试验正在开展并有望取得新成果。
　　腓骨肌萎缩症疾病测量工具尚待改进和开发，方可更好地用于临床病程的精确评价和新药临床试验的开展。随着越来越多致病基因的逐步明确和相关发病机制的深入认识，特异性靶向治疗成为腓骨肌萎缩症治疗的发展方向。随着医疗研究水平的深入，对于CMT病情的治疗会得到更进一步的推动。CMT罕见病研究展望
　　据相关研究进展，动物试验中磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺饮食可以改善CMT1A型新生鼠及大龄鼠的症状，并且已进入临床试验。由巴氯芬、盐酸纳曲酮和山梨醇在极低剂量下固定配比组成的药物PXT3003，在动物实验中可以下调PMP22的表达及改善髓鞘形成，目前已通过Ⅱ期临床试验证实安全有效，进入Ⅲ期临床试验进一步评估安全性和耐受性。研究认为，PXT3003越早应用，对MCT1A型的症状改善越明显。所以，分子水平治疗的发展及未来基因修饰治疗给CMT1A型患儿带来很大的希望。
　　CMT病情进展缓慢，临床多采用对症支持治疗，以延缓疾病的进展。临床一般除给予维生素、细胞活化剂、活血化瘀等药物治疗外，还通过理疗、按摩及肢体功能训练等康复措施帮助患者迅速康复，在治疗期间嘱患者注意保暖防寒，避免过劳体力劳动。CMT多于青少年期发病，有家族聚集倾向，因此对其进行家族系基因研究，可进一步指导优生优育，对预防疾病的发生有重大意义。通过对于诸如CMT罕见病的研究进展，疾病的治疗同样也会进入到新的阶段。
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