麻省理工院士新研究孤独症孩子的感觉敏感，也是基因在捣鬼

　　本期解读嘉宾：袁老师
　　■     哈佛大学医学院脑科学博士后
　　■     哈佛大学附属BWH脑科学专家
　　■     小小神经元首席脑科学家
　　《自然神经科学》（Nature Neuroscience）为Nature聚焦于神经科学领域的著名子刊，出版该领域各个领域的最佳神经科学研究，旨在为读者提供权威、可访问和及时的信息，了解神经科学最重要的进展。该杂志为国际神经科学界提供了一个非常引人注目的论坛，该论坛涵盖的领域包括分子，细胞，系统，行为，认知和计算研究，包括新闻和观点，评论，观点和社论，有助于将主要研究置于背景之中，从而为读者提供整个领域的广阔视野。
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　　研究团队介绍
　　Christopher I Moore教授
　　Christopher I Moore教授是美国布朗大学神经科学教授 。Moore教授实验室致力于研究大脑新皮层的动态活动变化，记录毫秒到秒级别尺度内的大脑微观活动，以求理解这些微观变化对大脑感知的意义，并阐述如何产生这些动态的机制。为了解决这些问题，Moore教授团队整合了动物行为学、光遗传学技术、电生理技术和双光子成像技术等手段，发表近40篇研究论文。
　　布朗大学（Brown University）创立于1764年，是一所享誉世界的顶级私立研究型大学，闻名世界的八所常春藤联盟成员之一，北美顶尖大学学术联盟美国大学协会成员。布朗大学入学竞争极为激烈，是全美录取难度最高的大学之一。在当今大学人数不断增长的大环境下，布朗大学依旧保持着＂小而精＂的精英式教育，本科生仅6000余人，研究生仅2000余人，全职教师仅700余人，但在如此之少的学生与教师队伍中，就诞生了7位诺贝尔奖得主。
　　冯国平教授
　　冯国平教授是美国神经生物学领域著名学者，光遗传学研究开拓者之一 ，2019年当选美国艺术与科学学院院士 。目前任职于麻省理工学院大脑与认知科学系McGovern大脑研究所，致力于神经突触和环路功能及精神疾病发生机理研究。冯国平教授在自闭症发病机制领域耕耘几十年，发表了几十篇包括Nature在内的顶级期刊论文，建立了shank3基因敲除的猴子模型，是自闭症研究领域的领头羊。他的实验室利用分子遗传学，行为学和电生理方法结合，研究突触和神经回路的发育以及在神经疾病中的失调，希望有助开发全新有效的神经疾病治疗方法。
　　麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology），简称＂麻省理工＂（MIT），位于美国马萨诸塞州波士顿都市区剑桥市，是世界著名私立研究型大学。麻省理工学院创立于1861年，截止至2019年10月，麻省理工学院共产生了97位诺贝尔奖得主（世界第五）、8位菲尔兹奖得主（世界第八）以及26位图灵奖得主（世界第二）。麻省理工学院位列2020-21年度QS世界大学排名第一。
　　研究内容及成果
　　在此次研究中，研究人员首次发现了Shank3基因敲除小鼠出现与临床类似的感觉过敏表型 ，进一步研究证实大脑感觉皮层中间神经元Shank3基因缺失引起的神经元活性降低是导致该小鼠感觉过敏的核心机制。
　　该研究揭示了抑制性中间神经元功能在ASD感觉异常发生中的关键调控作用，为寻找可能的ASD感觉异常治疗策略提供重要理论依据。
　　研究人员利用Shank3B-/-小鼠和同窝对照Shank3B正常野生型小鼠，将它们的头部固定，进行触须运动行为学检测。
　　结果发现，Shank3B-/-小鼠虽然在强刺激下和正常小鼠表现一致，但在较弱刺激中，Shank3B-/-小鼠敏感度更高。
　　提示，Shank3B-/-小鼠比正常小鼠对触须运动检测感觉过敏，这与ASD患者触觉超敏反应的临床症状极为相似 。
　　为了寻找＂为何敲除小鼠会更加敏感＂的原因，研究人员利用体内双光子钙离子成像技术，观察了Shank3B-/-小鼠和正常小鼠头部兴奋性神经元。
　　他们通过兴奋性神经元特异性的CaMKII标记表达钙离子指示物的GCaMP6F的兴奋性神经元，结果发现Shank3B-/-小鼠有更高的钙离子活动比例，同时存在显著的自发性激活，即该小鼠感觉皮层兴奋性神经元活动增多 。而其中皮层锥体神经元的第II和第III层的神经元，对外部刺激是最敏感的。
　　感觉皮层的神经元主要由兴奋性神经元和抑制性中间神经元组成。虽然抑制性中间神经细胞元数量要少于兴奋性神经元，但感觉的产生需要抑制性中间神经元对兴奋性神经元树突、轴突和胞体等亚细胞区域的各种精确刺激。
　　这某种程度上意味着，当受到相同的损害时，抑制性中间神经元的损伤可能会影响到更多兴奋性神经元功能的损伤 。所以研究人员对两种小鼠的抑制性神经元活动也进行了观测。
　　同样利用活体动物双光子钙成像技术，同时用腺病毒感染的方式，标记了GCaMP6，的确发现了清醒Shank3基因敲除小鼠的感觉皮层中抑制性中间神经元活动降低 。
　　为了验证Shank3B基因缺失是引起＂抑制性中间神经元活动降低、从而导致自闭症小鼠模型感觉过敏＂这一系列现象的成因，研究人员利用抑制性中间神经元特异性启动因子在感觉皮质局部中间神经元（vS1）敲除Shank3B基因，发现小鼠感觉皮层兴奋性神经元活动显著增强 。
　　这和Shank3B基因整体敲除小鼠中观察到感觉皮层兴奋性神经元活动增加的表现一致。
　　那么单独在感觉皮层抑制性中间神经元中特异性敲除Shank3B基因是否也能引起小鼠的触觉过敏呢？
　　研究人员对该小鼠进行了触须行为测试，而实验结果证实了这一点。
　　此外，作为辅助证据，他们还发现，利用化学遗传学技术特异性降低感觉皮层局部中间神经元的活性，也可以模拟小鼠对外部的触觉过敏。
　　这些结果功能都证明了感觉皮层抑制性中间神经元中Shank3B基因的作用 。
　　未来研究方向
　　科学家们在Shank3B基因敲除小鼠上发现了导致其自闭症的众多神经环路机制，明确了哪些神经元和小鼠行为运动相关，但实验结论要作用于人尚有一段很长的路要走 。
　　因为小鼠没有高度发育的大脑前额叶皮层，而这正是灵长类动物独特的特征基础，比如决策、保持注意力和翻译社交信号等都依赖于它。
　　目前，围绕Shank3B基因敲除小鼠进行的自闭症疗法和药物开发的努力始终不甚理想，正是因为小鼠的神经系统和行为运动的联系与人有很大的不同。
　　但这些努力并不是毫无意义的，科学家们已经在尝试把小鼠自闭症模型的研究成果运用到更接近于人类的猴子模型中进行验证 。
　　这次实验的主要作者冯国平院士，其团队在2019年就曾在Nature发表过一项＂CRISPR基因编辑技术改造自闭症食蟹猕猴＂的研究：这些Shank3B基因突变的猴子大脑神经元功能连接减少，个体表现出社交回避、刻板行为等自闭症症状，和小鼠模型一致，是一个典型的自闭症模型。
　　未来，可能会有更多将小鼠自闭症模型的疗法和药物开发运用到猴子模型中进行验证的新研究，以助于更好地探索治疗人类自闭症的疗法或药物。
　　我们也将持续关注国际上的最新成果分享给大家，大家可以关注小小神经元的科普文章，以科学的态度看待孤独症。
　　参考文献
　　[1] Chen, Q., Deister, C. A., Gao, X., Guo, B., Lynn-Jones, T., Chen, N., Wells, M. F., Liu, R., Goard, M. J., Dimidschstein, J., Feng, S., Shi, Y., Liao, W., Lu, Z., Fishell, G., Moore, C. I., & Feng, G. (2020). Dysfunction of cortical GABAergic neurons leads to sensory hyper-reactivity in a Shank3 mouse model of ASD. Nature neuroscience, 23(4), 520–532. https://doi.org/10.1038/s41593-020-0598-6