DevCell朱焕乎组发现脂肪酸分子调控营养感知和发育代谢的新机制

　　食物是动物 （包括人类）  生长发育最重要的资源之一。与动物生存的其他关键因素如水和空气相比，由于食物在环境中的相对稀少性，其往往是决定种群兴衰的限速步骤。为此，动物进化出一套强大的食物营养感知系统，根据环境营养状况的优劣，来相应地调控自身的生长代谢速度甚至发育命运 （如发育/滞育、个体大小、寿命等）  【1,2】  。近年来生物化学家们利用哺乳动物组织培养细胞体系，逐步揭示了细胞感知氨基酸，葡萄糖等关键营养分子的一系列相关信号通路 （如mTOR,胰岛素，AMPK等）  及分子机制 【1,3,4】  。这暗示营养分子除了提供生命所需的物质能量外，还可能作为信号分子来参与细胞的代谢过程。但遗憾的是，目前这一点很难在活体中验证。其原因很简单：与组织培养细胞不同，食物中关键营养分子的匮乏通常会导致动物迅速死亡，因而无法检验其是否作为信号分子，在动物活体生长发育中扮演重要的角色。
　　2021年10月4日，上海科技大学生命科学与技术学院的 朱焕乎 课题组在 Developmental Cell 杂志上发表了题为 Monomethyl branched-chain fatty acid mediates amino acid sensing by mTORC1 的论文。 该工作利用秀丽线虫的动物模型，发现一种富含于牛肉和奶制品中的脂肪酸——单甲基支链脂肪酸，可以作为一种关键的食物营养信号，通过其下游的鞘脂及mTOR通路，影响动物对食物中总氨基酸含量的判断，以决定其发育命运。
　　作者首先利用秀丽隐杆线虫在＂饥饿状态＂下能长期存活这一特性，绕过动物在营养匮乏时无法生存的缺点，将线虫培养在食物严重匮乏的情况下，使其进入可逆的L3幼虫滞育状态。随后外源添加各种重要营养物，观察其是否会影响线虫对营养的判断。作者们惊奇地发现，无论是添加单种糖类或氨基酸，都无法欺骗线虫。而一种碳链末端带有甲基的饱和脂肪酸——单甲基支链脂肪酸，可以欺骗线虫退出这种保护性的滞育状态并死亡。进一步的研究发现，线虫滞育的根本原因是由于食物中总氨基酸量的不足；而加入单甲基支链脂肪酸使得线虫错误地认为氨基酸已经充足了，导致其恢复了自己的发育并不幸死亡。
　　这些发现迅速引起了研究组的兴趣：单甲基支链脂肪酸对发育命运的调控最早是由美国科罗拉多大学的韩珉教授在线虫中发现的 【5,6】  ：一旦切断内源和外源的单甲基支链脂肪酸供应，线虫从卵中孵化后就会100%进入滞育状态。尽管随后一系列研究鉴定出了单甲基支链脂肪酸通过合成下游的糖鞘脂及激活mTORC1通路来调控发育，但这种调控的生理意义一直不明确 【7-9】  。而研究组的这些发现提示，作为必需氨基酸亮氨酸的代谢物，单甲基支链脂肪酸似乎介导了线虫对食物总氨基酸的感知。确实，HPLC-MS的实验进一步验证了线虫体内游离单甲基支链脂肪酸的浓度与食物中氨基酸的量正相关。
　　随后一系列实验表明，食物氨基酸匮乏下添加单甲基支链脂肪酸导致的死亡确实依赖于糖鞘脂合成通路及mTORC1的活性，特别是mTORC1调控的蛋白质翻译合成过程。作者们进一步研究发现，在哺乳动物3T3L1细胞中，单甲基支链脂肪酸与亮氨酸一样可以在没有血清、胰岛素及必需支链氨基酸的情况下激活mTORC1通路；而糖鞘脂合成通路也对亮氨酸与单甲基支链脂肪酸激活mTORC1至关重要。这些结果表明这条营养感知通路似乎在高等生物中依然保守。
　　为什么在进化中，动物会选择用单甲基支链脂肪酸来评估总氨基酸的丰度呢？作者发现线虫在自然界中的几种食物细菌/肠道菌中，富含大量的单甲基支链脂肪酸。这暗示 动物巧妙地利用了细菌可以将氨基酸转化成单甲基支链脂肪酸这一现象，作为自己判断氨基酸丰度的标准。 而人体的肠道菌中同样含有大量的支链脂肪酸，我们是否同样也会用单甲基支链脂肪酸来判断营养状况呢？这将是一个非常有意思的问题！
　　上海科技大学生命科学与技术学院的博士生 朱孟楠 和科研助理 滕福康 博士为论文的共同第一作者，助理教授 朱焕乎 为通讯作者。天津医科大学的 孙海鹏 教授为本论文提供了重要帮助。
　　原文链接：
　　https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.010
　　制版人： 十一
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