几乎所有的中国biotech都是因为梦想而诞生。 在biopharma、bigpharma的感召下，国内创新药千帆竞发，一批批biotech也正努力爬上高处。这里面，未来也会诞生big pharma。 但不是所有的biotech都有机会，翻越研发、临床、生产、销售一座座大山，与big pharma顶峰相会，还有不少biotech很可能出师未捷身先死，被临床绊住跃迁的步伐。 Biotech的成长之路必然困难重重。如果看看美国过去几十年的历史，你会发现，biotech真的很难，能将企业一直经营下去的，实属意外。 这是一个勇敢者的游戏。尤其在当下市场环境，未完成商业化能力建设，收入不能支撑投入的biotech，还能否从市场获得持续的资本供给，是转型中的biotech需要直面的挑战。 如何在创新药世界找到自己的立足点，自己的优势及定位到底是什么，是所有biotech需要思考清楚的问题。 / 01 /一款产品两种结果 传奇生物，似乎就在临床研发阶段遇到了＂阻力＂。 作为传奇生物的拳头产品，BCMA CAR-T细胞疗法cilta-cel一直备受期待。不过，这款产品在中国和海外，却交上了两份不一样的答卷，无论是临床效果还是安全性，海外的数据均要强于国内。 具体来看，在美国和日本，强生/传奇生物开展了一项名为CARTITUDE-1的Ib/II期注册临床研究，用于评估cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的安全性和有效性。 在这项临床试验中，中位随访12.4个月后，患者的客观缓解率高达97%，67%患者达到严格意义的完全缓解，18个月OS率分别为79%和81%。 数据一出，举座皆惊。要知道，百时美施贵宝同靶点产品Abecma的客观缓解率73%，严格完全缓解率仅33%。 当相同的临床试验在中国开展时，事情却发生了变化。国内临床试验结果没有海外结果一般炸裂。 在名为CARTIFAN-1的研究中，除了在中国进行临床实验未要求患者接受过抗CD38抗体治疗，其他患者基线特征与海外临床CARTIFUDE-1基本相当。 2022年10月，JCO杂志发表了该项研究的初步分析结果，中位随访18个月后，患者客观缓解率为89.6%，18个月PFS和OS率分别为66.8%和78.7%。虽然89.6%的客观缓解率仍然优秀，但和CARTITUDE-1相比，则仍有些差距。 更重要的是，在中国开展的这项临床试验中，患者的不良事件发生率和死亡率都更高。 在CARTIFAN-1试验中患者因为治疗相关原因死亡率达16.7%，而在美国临床试验中患者死亡率仅为6.2%；在中国试验中3/4级的细胞因子释放综合征为35%，美国试验仅为4%；中国试验感染发生率达到85%，在美国则为58%。 尽管这样的数据差异不会影响其申报上市，1月12日，传奇生物的西达基奥仑赛上市申请拟纳入优先审评。但一款产品两种结果，暴露出传奇生物作为biotech在临床端的短板。 / 02 /能力不同带来的差异 一个不争的事实是，biotech和big pharma＂能力悬殊＂。简单来说，就是＂我有xx方面的优势，你没有＂。其中，比较核心的包括研发、销售、临床研发经验、人脉（如与监管、PI的关系、项目源）、资金等等。 传奇生物一款产品两种结果的原因，也在于此。 中国和海外进行的两项试验主导人并不相同，国内临床由传奇生物主导，海外临床则由其合作伙伴强生主导。不同的主导人有着不同的临床试验全流程管理能力，也造就了两个不同结果的临床试验。 这不难理解。对于CAR-T细胞疗法来说，治疗过程中的全流程管理至关重要。 一方面，CAR-T副作用较多。 百亿T细胞输入到人体内，为患者带来极佳效果的同时，也带来了免疫介导毒性，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等诸多副作用。这些副作用，一旦严重都可能危及患者生命。好在，只要临床发现及时、尽早干预，这些副作用都还是可逆的。 另一方面，CAR-T疗法对患者影响时间较久。 CAR-T细胞在体内的扩增与起效是长时间进行的，即便在CAR-T输注完成后的过程，患者身体状况仍持续处于相对脆弱的状态。 可以说，全流程管理是能够影响CAR-T治疗效果的。所以，在CAR-T临床试验中，对患者副反应全程监测、识别、早期用药干预调控及后续长期复查随访，至关重要。 而cilta-cel疗法在中外临床试验中表现出的安全性差异，也吸引了美国阿肯色大学医学博士Samer Al Hadid的注意。 他在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章，对CARTIFAN-1临床试验中出现的患者死亡原因进行了分析。在Samer Al Hadid看来，CARTIFAN-1临床试验中患者的死亡一定程度上与全流程管理不到位有关。 具体而言，在中国进行的试验中，有2例与血小板减少症直接相关的死亡病例。按理来说，血小板减少是可以通过及时监测并输注血小板解决的；并且对于CAR-T治疗后的长期管理中，也包括必要时的输血治疗这一措施。 也就是说，患者可能需要输血的情况是一开始就需要考虑到的。 但这两名患者，都没能成功输注血小板，其中一名患者的死亡还是在输入cilta-cel后10天内发生的。根据临床协议，在cilta-cel输注后患者至少要住院两周。那么，为什么在住院期间还会出现患者无法输注血小板的情况？原因不得而知。 反观在美国进行的临床试验中，所有患者都有一套标准的不良反应预防、监测、以及管理方法执行。在海外临床试验患者中，并没有因血小板减少而出现死亡的情况。 当然，传奇生物的全流程管理能力也只是影响临床结果的因素之一，中国与海外医疗环境差异、可用的支持性治疗措施差异等因素，也都会影响到临床试验的结果。 但不可否认，在临床试验能力上，biotech和big pharma之间有不小的差距。没有强生的支持，或许传奇生物CAR-T的传奇也很难在海外上演。 就像如果没有财大气粗的辉瑞，BioNTech的新冠疫苗也不会率先上市，名声大噪。 除了钱，辉瑞解决了生产工艺上许多核心问题，把生产流程从最初的120天压缩到30天。并且，辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验，是biotech们难以望其项背的。 / 03 /衡量biotech的另一个维度 对于biotech的考量，研发能力固然关键。是否拥有研发BIC，甚至FIC的能力，必然是值得考虑的一个因素。 但从创新药整体研发周期来说，研发只是环节之一，其后还涉及临床推进以及后续的商业化，甚至是国际化。任何一个环节拖沓，都足以改变一款药、甚至一家公司的预期。 具体到临床环节，不同的药企，临床推进能力会不尽相同。毕竟，临床推进的速度和效率，与临床团队人员构成、经验息息相关。 小到临床试验开展中的具体细节，比如如何筛选入组患者、如何对患者进行全流程管理等，大到整个临床试验方案的设计、推进，不同的临床团队，所具备的专业素养、管理能力和资源调动能力都不尽相同，反过来就会影响临床推进的速度和效率。这一点，在过去的国产PD-1研发竞赛上，已经体现的淋漓尽致。 Biotech在临床端的能力短板，也并未传奇生物一家的问题。 今年1月5日，康乃德公布IL-4Rα抗体CBP-201的II期临床详细数据：CBP-201各治疗组的各项有效性终点，都比不过赛诺菲的度普利尤单抗。CBP-201的预期，由me better变成了me worse。 康乃德给出的解释是，公司临床入组患者的特应性皮炎基线疾病严重程度，明显低于度普利尤单抗的SOLO1、SOLO2临床试验。这导致该IIb期试验在各个治疗组中观察到的EASI评分与基线的变化百分比，都较既往的IL-4Rα抗体3期特应性皮炎研究的结果更低。 简单来说，康乃德认为是临床设计而非抗体本身影响试验结果。 再比如，由于临床节奏拖沓，导致泽璟制药的核心产品多纳非尼还未上市，竞品索拉非尼仿制药已经登场，同类产品蓝海市场变红海，甚至最前线的PD-(L)1+抗血管疗法也已经获批，大有取代索拉非尼的势头。 如果涉及到出海，海外临床试验的风险把控和质量管理，对biotech的挑战更大。此前，FDA拒绝万春医药普纳布林上市，要求补充进行额外Ⅲ期临床证明获益；开拓药业新冠口服药III期临床试验中期数据不理想，向包括FDA在内的监管机构寻求同意以修改临床试验方案。 以上种种失利，都暴露出biotech在临床层面的不足。对于它们来说，提升临床能力是证明自己的重要一步，比如强化信息资源的获取和决策参考，再比如提高临床研究相关的人才和资源投入，并对可能出现的各种情况提前做好预案、管理。 / 04 /没有偶然，更无侥幸 从强生和传奇生物二者对于临床试验的掌控力，以及其他biotech在临床端踩的坑，我们不难发现，biotech和bigpharma之间的能力差距。 这还只是临床，到了后期商业化层面，没有big pharma那样广泛的资源，biotech也难以放量。 管线做到上市，等同于有理想的销售额？答案，显然是否定的。医院资源、进院能力、销售人数和覆盖力度上，都是大药厂们常年累月积累的结果，这注定是biotech难以企及的。 当然，与bigpharma相比，biotech也有其独特优势。 简单来说，biotech小巧的体量决定了其在药物研发方面的灵活性。假如当前临床实验失败，可以马上舍弃这一款产品，开始新产品的研发，其试错的成本要比big pharma低太多。 同时由于视野的不同，biotech往往会避开热门靶点，发现一些并不为大药企所注意的小众区域，并获得一些令人惊艳的效果。因此新的药物和技术也更可能诞生于biotech。 尽管并不是所有biotech都需要与big pharma合作，很多biotech也未必入得了big pharma的法眼，但有数据表明，与big pharma有紧密关系的biotech，总成功率可以从18%提升至37%。并且，big pharma越早参与临床研发，产品的成功率越高。 参考美国，生物制药产业也早已形成了明确的分工合作，biotech主要负责研发，big pharma则依靠买买买，推进后端临床和商业化。 这种分工，就像单细胞向多细胞生物进化的过程。虽然大家都有相同的目标，那就是生存和繁荣，但各自只负责自己最在行的部分，进而提高整体运作效率，创造更多价值。 回到国内来看，biotech到底是靠自己，搏一个成为biopharma的机会，还是选择抱大腿，在大药企庇佑下安心做研发呢？ 传奇生物的选择显然是后者。不过，过去更多的biotech选择前者。 因为在信达生物、百济神州bioPharma进阶的故事激励下，大多数国内biotech的梦想都是成为biopharma，最终跃迁为bigpharma。 但不要忘了，信达、百济们的成功，是在政策支持、资本追捧，以及赶上了百年难遇的靶点PD-1的背景之下。 如今，biotech想要在重复这一路径几乎再无可能。Biotech是时候回归现实，重新去思考自己的优势及定位，以及如何在竞争激烈的创新药研发竞赛中，找到立足之地。 关于这一点，没有偶然，更无侥幸。