浅谈吴茱萸中生物碱类成分的研究进展

　　吴茱萸, 始载于《神农本草经》：主温中下气, 止痛,咳逆寒热, 除湿, 血痹, 逐风邪, 开腠理, 为芸香科植物吴茱萸Evodia rutaecarpa(Juss.) Benth、石虎E.rutaecarpa (Juss.)Benth.Var.officinalis(Dode) Huang 或疏毛吴茱萸E.rutaecarpa(Juss.)Benth.Var.bodinieri (Dode) Huang 的干燥近成熟果实。主产于贵州、广西、湖南、云南、陕西、浙江、四川等地。8~11 月果实尚未开裂时, 剪下果枝, 晒干或低温干燥, 除去枝、叶、果梗等杂质。其味苦, 性辛热, 有小毒。归肝、脾、胃、肾经, 具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻等功效。临床上常用于寒凝疼痛、胃寒呕吐、虚寒泄泻等症的治疗。运用现代药物分析技术研究发现, 生物碱类成分为吴茱萸中主要成分, 药理研究则证明生物碱为其药理作用的主要活性成分。
　　1 生物碱成分化学研究
　　1. 1 吲哚类生物碱吴茱萸果实中吲哚类生物碱目前分出的共有14 个, 包括吴茱萸碱(evodiamine)、吴茱萸次碱(rutaecarpine)、羟基吴茱萸碱(hydroxy- evodiamine)、雷特西宁(rhetsinine)、二氢吴茱萸次碱(dihydrorutaecarpine)、甲酰二氢吴茱萸次碱(formyldihydrorutaecarpine)、羧基吴茱萸碱(carboxyevodiamine)、N, N- 二甲基-5- 甲氧基色胺(N,N-dimethy-5-methoxytryptamine)、吴茱萸酰胺甲(goshuyuamide-I)[I]、吴茱萸酰胺乙(goshuyuamide-II)[II]、吴茱萸酰胺(evodiamide)[III]、去甲吴茱萸酰胺N(N-(2-methylaminobenzoyl)-tryptamine)[IV]、-carbolinehe 1, 2, 3,4-tetrahydrol-oxo--carboline。
　　1. 2 喹诺酮类生物碱吴茱萸中另一种喹诺酮类生物碱目前已知的共有16 个, 包括吴茱萸卡品碱(evocarpine)、二氢吴茱萸卡品碱(dihydroevocarpine)、1-methy-2-undecyl-4-(1H)-quinolone、1-methy-2-pentadecyl-4-(1H)-quin-olone、1-methyl-2[(Z)-6-undecenyl]-4(1H)-quinolone、1-methyl-2-[(Z)-10-pentadecenyl]-4(1H)-quinolone、1- methyl-2-[(Z)-6-pentadecenyl]-4(1H)-quinolone、1-methyl-2-[(6Z, 9Z)-6, 9-pentadecadienyl] -4(1H) - quinolone、1-methyl-2-[(4Z, 7Z)-4, 7-tridecadienyl]-4(1H)-quinolone、3-dimethylally-4-methoxy-2-quinolone、1-mefilul-2-dode-cvl-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-(Z-5-undecenyl)-4-(1H)-qumolone、1-methyl-2-(z-7-tridecenyl)-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-(z-9-pemed-ecenyl)-4-quinolone、2-tridecyl-4-(1H)-quinolone、1-methyl-2-nonul-4-(1H)-quinolone。
　　1. 3 其他生物碱吴茱萸中除了上述两大类生物碱外, 还含有dl- 去甲乌药碱(hingenamine)、N- 甲基酰胺(N-methylanthranylamide)、辛内弗林(synephrine ) 等生物碱。
　　2 生物碱成分药理研究
　　2. 1 免疫抑制作用 吴茱萸中生物碱可以通过Bcl-2 和CDK2 下调, 抑制小鼠体外培养的脾和胸腺淋巴细胞增殖, 同时降低细胞分泌IL-2 和IL-12 的生物活性, 增高细胞内活性氧簇(ROS) 水平, 但随着药物作用时间的延长, 细胞死亡率升高, 死亡细胞内的ROS 水平降低。
　　2. 2 抗肿瘤作用 吴茱萸中生物碱可以诱导多种肿瘤细胞凋亡, 如SPC-A1、HsLa、A375-S2、PC-3等,针对不同的肿瘤株, 其作用机制不尽相同, 如对SPC-A1 肿瘤株, 其通过浓度变换可以使肿瘤细胞周期停留在G2/M,进而诱导发生阻滞的细胞凋亡而表现其抑制肿瘤作用;对HeLa 细胞株则通过caspase-3、8、9 的激活以及上调Bax 的同时下调Bcl-2 等途径进行, 从而将HeLa 细胞周期阻滞在G2/M 期, 进而诱发细胞凋亡;对人黑色素瘤A375-S2 细胞则为作用24 h 前启动Caspase 依赖型凋亡途径, 24 h 后启动Caspase 意外的死亡途径, 抑制瘤细胞作用呈现明显的剂量与实践依赖性, 而对人黑色素瘤A375-S2 细胞的正常生长周期无影响。
　　2. 3 对心血管系统的作用 吴茱萸中生物碱成分对豚鼠心房有正性变力作用, 其作用与辣椒素相似, 在使用钌红、降钙素基因相关肽拮抗剂预处理后, 可明显减少与辣椒素的作用, 表明吴茱萸的这一作用可能与辣椒素受体相互作用及降钙素基因相关肽的释放有关;同时, 吴茱萸生物碱能对抗苯福林引起的血管收缩内皮依赖性, 具有松弛血管平滑肌的作用。
　　2. 4 其他作用 吴茱萸中生物碱可以刺激牛肾上腺素髓质茶酚胺的分泌, 并改变细胞对Ach、高K+ 刺激性的不敏感性, 吴茱萸次碱可以松弛由乙酰胆碱引起的兔肛门括约肌收缩, 并呈浓度依赖性, 此作用不依赖于黏膜, 与NOcGMP系统无关, 可能涉及钙的作用, 对人的肛肠括约肌作用更明显, 具有一定的临床意义;此外, 吴茱萸中喹诺酮类生物碱可以选择性的抑制幽门螺杆菌, 作用于阿莫西林相似, 有抗蠕虫作用。
　　3 小结
　　吴茱萸按药性分类在中药中属于温里药范畴, 主要化学成分除了生物碱类之外, 还含有挥发油、氨基酸、苦味素及微量元素等多种成分, 药理研究表明其具有扩张血管、抗肿瘤、增加血流量、改善微循环、抗溃疡等药理作用, 在临床上的应运日趋广泛, 但也存在一些问题, 如靶点靶器官相互间作用机制尚不明确等, 因此, 有必要采用现代药物分析与筛选手段对吴茱萸药理作用的物质基础进行深入研究, 从而为寻找药物前体并有效的利用吴茱萸服务于临床奠定坚实基础。