心肌梗死合并糖尿病患者的药学监护研究

　　急性心肌梗死(acute myocardial infarction.AMI)是冠心病患者严重的急性心脏事件，易发生心脏骤停、致命性心律失常、甚至碎死，其预后往往不良。近年来我国AMI的发病率和病死率呈明显增高趋势。作为心血管事件的独立危险因素，2型糖尿病是加重病情及最终导致病死率增高的重要原因m。众多研究证实，AMI合并2型糖尿病患者病死率是非糖尿病患者的I. 5}2倍。同时，高血糖也是许多AMI患者的一个伴发症状。在AMI的治疗过程中，血糖波动可能会加重心肌缺血，扩大梗死面积，增加病死率，因此血糖的控制显得尤为重要。而治疗过程中药物的选用，不良反应的监测，药源性疾病的预防对治疗效果及预后有较大影响。通过临床药师对AMI合并糖尿病患者的药学监护，探讨临床药师如何根据药学专业知识，提高治疗方案的安全性、有效性，提高患者依从性。
　　1药学监护实践
　　1. 1控制急性期血糖减少并发症入院时一过性高血糖及糖尿病均为AMI预后不良的独立危险因素，心肌梗死后高血糖不仅可以促进血小板激活和聚集，还可以促进血液凝固00，因此，对AMI合并糖尿病患者积极合理的降糖治疗尤其重要。急性高血糖(10. 0 mmol/I)与首次急性前壁心肌梗死患者住院或出院时的左心室射血分数降低有关。当急性血糖水平增高到8.0 mmol/I时，患者30天的病死率明显增高。血糖的进一步增加与充血性心力衰竭和心脏性碎死有关，而血糖水平过低，可能导致肾上腺素增高而诱发致命心律失常或加重心肌梗死。所以，在心肌梗死急性期，应稳定血糖，减少并发症，降低病死率。
　　例1，女，81岁，因口干、多饮十余年，双下肢乏力3天入院，诊断2型糖尿病，低血钾症，高血压病，皮肤感染，肺部感染。入院后血压110/70mmHg(1 mmHg=0. 133 kPa);急查血常规:中性粒细胞百分比0. 837,白细胞计数10. 86 X 109/L;尿常规:尿蛋白1 g/I;电解质:钾3 mmol/I;生化:天冬氨酸转氨酶( AST ) 76 U/I，丙氨酸转氨酶(ALT)61. 4 U/I，血糖16.82 mmol/L;糖化血红蛋白(HbA,c)8.6%。患者入院前使用精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)早8 U、晚6 U皮下注射，血糖控制不理想。入院后调整剂量继续给子精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液、日服拘椽酸钾日服液和静脉注射门冬酸钾镁预防心律失常、氢氯噻嗪片和缬沙坦胶囊降压、替卡西林克拉维酸钾抗感染等治疗。入院第2天，心电图示低电压，Y波递增不良，ST-T改变。
　　药师分析及建议:(( 2013美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》指出ST段抬高型心肌梗死和病情复杂的患者，无论是否有糖尿病都推荐静脉使用胰岛素以维持正常血糖，认为静脉使用胰岛素对所有高血糖AMI患者都是合理的。患者入院前血糖控制不佳，在调节剂量的过程中，可能会出现血糖波动，停用精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)，改为静脉微量注射泵泵入胰岛素(50 U胰岛素溶于50 ml生理盐水中，以0. 1 U/kg h 泵入，根据血糖调整滴速)，控制血糖在6. 1~10.0 mmol/I。患者血压偏低，应先停用对血糖影响较大的降压药氢氯噻嗪片。患者于入院后第10天行冠状动脉造影术+支架植入术，术后病情稳定，于第12天将胰岛素泵改为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)皮下注射，最终剂量为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)早8 U、晚10 U皮下注射，随机血糖10. 8mmol/I，拟出院，药师告知胰岛素剂量必须在医生或药师的指导下调整。
　　1. 2关注药物相互作用减少药源性疾病发生AMI发生时，对症治疗(扩张冠状动脉，利尿等)可缓解症状，二级预防(抗血小板、调脂等)改善预后。AMI患者(特别是老年患者)常合并其他疾病，如糖尿病、高血压、胃肠道溃疡等，对基础疾病的治疗同样重要。由于治疗过程中多种药物联合应用普遍存在，随着用药种类的增加，药物之间相互作用的可能性也随之增加。有些相互作用，不仅会影响药物疗效，还可能会对药物安全性产生影响。临床药师作为医疗团队中的一员，熟知各种药物的药代动力学，在治疗过程中评价药物间存在的相互作用及可能导致的不良反应，及时干预从而提高药物治疗的安全性和有效性。
　　例2，男，61岁，因突发胸痛1天，以急性广泛前壁心肌梗死Killip2级、2型糖尿病、高血压病，胆结石症入院。给子阿司匹林、氯毗格雷双抗血小板，阿托伐他汀稳定斑块，美托洛尔、培噪普利降压、抑制心室重构，单硝酸异山梨酷扩张冠状动脉等治疗。血脂检查:总胆固醇6.01 mmol/I，甘油三酷7. 02 mmol/I，高密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/I，低密度脂蛋白胆固醇4 mmol/I，给子吉非贝齐600mg，每日2次降脂。患者在入院前服用瑞格列奈1mg，每日3次，甘精胰岛素8 U/d降糖治疗，血糖控制可，随机血糖8. 2 mmol/I.，在心肌梗死急性期血糖并未应激升高，所以继续原方案治疗。
　　药师评价:①曾有体外研究结果显示，瑞格列奈主要由细胞色素(CY) P3A4 P450诱导剂代谢，而吉非贝齐是一种CYP2C8抑制剂，若与瑞格列奈同服，可能使血液中瑞格列奈曲线下面积(AUC)增加8. 1倍，血药浓度峰值(Cmax)增加2. 4倍，生物半衰期从1. 3小时延长到3. 7小时，服药7小时后，瑞格列奈血浆浓度增加28. 6倍。该患者同时服用瑞格列奈和吉非贝齐，可能使瑞格列奈血浆浓度升高，易引发低血糖。②他汀类药物主要通过肝脏P450酶(CYP3A4, CYP2C9和CYP2C8)代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1 A1和1 A3代谢。研究发现，吉非贝齐也通过相同的葡萄糖醛酸化转移酶1 A1和1A3代谢，造成竞争性抑制。
　　药师建议:将吉非贝齐600 mg每日2次改为非诺贝特200 mg每日1次。贝特类与他汀类两种降脂药联用会造成横纹肌溶解等严重并发症，为减少不良反应，临床药师嘱患者两药错开服用，即早晨服用非诺贝特、晚上服用阿托伐他汀，2 ~4周内监测肝功能、肾功能和肌酸激酶，待甘油三酷降至正常范围之后，停用非诺贝特。
　　1. 3实现个体化治疗老年患者常伴有多种慢性疾病，尤其是AMI合并糖尿病患者，更容易合并其他疾病。患者病情不同，要具体分析，在把握治疗原则和合理目标的下，尽可能给子患者个体化治疗。
　　例3，男，85岁，因突发胸闷气急10小时余，以急性前壁下壁心肌梗死Killp2级，2型糖尿病，高血压入院。血压172/85 mmHg;电解质:钾3. 2mmol/I;心肌酶:TN 1. 84 fig/I;肌酸激酶同工酶(CKMB)27. 72 U/I;血糖9.2 mmol/I，HbA, c7.200;血生化:肌醉219 pmol/I，尿素氮18 mmol/I;尿常规:尿蛋白(}}).24 h尿蛋白2. 729。肾小球滤过率(UFR)38 ml/min;心脏超声提示左心房稍增大，左心室壁节段性运动异常，左心室收缩功能减退，左心室射血分数((LVEF)0. 36。诊断增加慢性肾病3期。患者以往日服格列齐特缓释片80 mg每日2次，阿卡波糖100 mg，每日3次，空腹血糖5~7 mmol/I，餐后血糖10 mmol/I;服用硝苯地平控释片30 mg，每日2次，血压控制在150~ 170/8090 mmHg。患者为高龄，自诉腹胀感，依从性差，住院过程拒绝注射胰岛素。
　　药师分析及建议:①调整降糖药，格列齐特8000经肾脏排泄，提议使用小剂量短效胰岛素每日3次餐前皮下注射以保护肾脏。患者为老年高龄，依从性差，拒绝注射胰岛素，药师提议将格列齐特改为仅5%由肾脏排泄的格列喳酮。患者腹胀可能为阿卡波糖不良反应，将阿卡波糖减量，以提高患者依从性，为防引起低血糖，先给子格列喳酮30 mg每日2次+阿卡波糖50 mg每日3次，临床医生采纳了药师的建议，空腹和餐后2小时血糖降为5. 8一7. 2mmol/I，腹胀感消失。②调整降压药，欧洲高血压治疗指南和美国糖尿病协会(ADA)均建议血管紧张素11受体阻断药(ARB)是2型糖尿病合并高血压伴微量蛋白尿或者临床蛋白尿患者(血肌醉300pmol/I，血钾5.5 mmol/I禁用)降压、保护肾功能的首选药。《欧洲心脏病协会急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》2012版指出}s} , ARB可以抑制心室重构，改善心力衰竭患者预后。患者血压172/85 mmHg,LVEF 0. 36，加厄贝沙坦片150 mg每日1次。3天后，血压150/80 mmHgo 《ADA糖尿病诊疗指南》2014版指南建议如下;糖尿病合并高血压降压药物选择在血管紧张素转换酶抑制(ACEI)或ARB的基础上加用利尿剂，(UFR)30 ml/min，加用嚷嗓类利尿剂，加用氢氯嚷嗓片25 mg每日1次，药师建议1周后复查电解质和肾功能。1周后，血压140/80 mmHg，尿酸440 mol/I，钾4.0 mmol/I。患者无痛风症状，考虑AEI达帕胺引起低血钾和高尿酸血症的不良反应远远小于氢氯噻嗪，药师建议将氢氯噻嗪片改为AEI达帕胺片，加入别嘌醇抑制尿酸生成。《慢性心力衰竭诊断治疗指南》指出受体阻滞剂(3个月)可改善心功能，增加LVEF;使用4~12个月能降低心室容量、改善心室形状，延缓或逆转心肌重构，与ACEI ( ARB)合用可使死亡危险性下降3600。患者LVEF 0. 36，给子小剂量美托洛尔缓释片，检测患者心率、体质量及血糖。1月后随访，患者尿酸降至正常范围，心率、体质量及血糖正常。
　　1. 4提高用药依从性糖尿病病程长，往往需要终生治疗，且降糖效果受食物、药物及不同疾病状态的影响，血糖控制与患者的配合密不可分，患者依从性十分重要。年龄、职业、文化程度、经济收入、医疗费用来源情况等都影响患者用药依从性。因此，作为一名临床药师，可通过有针对性、个体化的糖尿病教育方式，解除患者疑虑，提高糖尿病患者的依从性。
　　例4，女，55岁，以AMI Killp 2级，2型糖尿病入院，患者10年前因糖尿病视网膜病变行右眼摘除手术。入院前早餐前、晚餐前皮下注射门冬胰岛素各23 U~18 U控制血糖，自诉血糖控制良好。心肌梗死急性期过后，继续给子皮下注射门冬胰岛素控制血糖。在治疗过程中，患者曾多次就诊调节胰岛素剂量，但血糖一直不稳定，甚至有低血糖( 2. 7mmol/I)发生，血糖无法得到很好地控制。临床药师发现后，与患者进行沟通，发现患者血糖控制较差的原因为:①患者对10年前视网膜病变手术和此次心肌梗死心有余悸，将其归因于糖尿病，对自己血糖过分担心，注射胰岛素时在医生调整剂量的基础上自行增加剂量;②患者对治疗期间饮食控制的必要性、三大营养素摄入量占总热量的合适比例、理想体质量计算和食品交换法认识程度很低，饮食没有严格地控制。找到问题根源后，临床药师及时消除患者对糖尿病的过度顾虑，只要认真按照医嘱注射胰岛素，合理饮食，就会提高生活质量且能减少糖尿病引起的相关并发症。对其进行饮食宣教，为患者讲解饮食疗法在糖尿病治疗中的作用，制定了详细的饮食计划。主要包括:①准确估算自己理想体质量，正确控制总热量;②指导患者合理制定每日3餐的分配方案，即早餐1/5、中餐2/5、晚餐2/5或早、中、晚各占1/3;③选择血糖生成指数低的食物和水果，鼓励多吃粗纤维、低热量食物;④讲解食物交换的目的和具体方法，使用食物交换量表，制定食物交换食材的具体清单，包括食材的名称及分量;⑤强调对糖、脂肪、蛋白质三大营养合理分配，不要盲目节食导致长期营养不良引发多种并发症，并辅以文字资料以备患者出院后继续使用。在多次耐心的沟通后，患者接受了药师的建议，在以后的几天里，患者依从性有明显的提高，血糖也得到了控制，血糖控制。
　　2讨论
　　AMI合并糖尿病患者有诸多特殊性，因此选择降糖药物需要考虑下述因素:①药物的降糖疗效。糖尿病患者中90%以上为2型糖尿病患者，而冠心病是最常见的患病和死亡原因。这些患者需要接受不同的降糖治疗和心血管并发症治疗，同时降低综合危险性，包括控制饮食、体育锻炼、戒烟、减轻体质量、降血脂等。有证据证实，控制血糖对改善糖尿病的微血管并发症有保护作用，但是缓解大血管并发症尚不确定，这些患者应当个体化用药。②药物对心、肾、脑等重要靶器官的保护作用。如二甲双胍在治疗糖尿病中具有基石地位，最新的一项系统性回顾分析表明，二甲双胍不仅能够减少心血管病死率，而且还能够减少AMI的发生率。许多研究证实二甲双胍有益于心血管疾病，可使糖尿病的病死率降低。故对于糖尿病合并AMI的患者，若无禁忌证，可以选择二甲双胍作为降糖治疗方案。③患者对降糖药的耐受性。磺脲类药物存在原发性失效和继发性失效。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率为5%~10%联合用药可以减少继发性失效的发生率。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以与双胍类药物、噻唑烷二酮类。葡萄糖背酶抑制剂或胰岛素合用。同一患者不可同时联合应用两种磺脲类药物，也不可同时用磺脲类及格列奈类非磺脲类促胰岛素分泌剂。④降糖药与心血管药物的相互作用。除药物外，还必须加强对生活方式的干预，如戒烟、减少钠盐摄入、限制饮酒、合理饮食、规律运动和控制体质量等，这些非药物治疗手段不仅可以有效降低血糖，也会显著增强多种治疗药物的作用。英国前瞻性糖尿病研究已经确切地证实，通过单纯的药物干预治疗，在降低血糖的同时严格控制血压，对2型糖尿病人具有协同保护作用。另外，如果患者同时伴有的超重、久坐、高血脂、吸烟等能够得到纠正的话，患者的预后会好得多。对糖尿病患者的健康教育与药物治疗一样也是一种重要的治疗方法，尤其是个体化的治疗教育，可以起到提高知识、培训技能以及改变行为的作用，从而改善患者对治疗的依从性，提高治疗效果。临床药师通过参与AMI合并糖尿病患者的治疗过程，运用药物治疗学、药效学及药动学等方面的专业知识，结合临床治疗指南及中外专家共识，提出合理的药物治疗建议，可以改善患者用药的依从性，减少药品不良反应的发生，提高临床药物治疗水平，充分展现了临床药师所提供的药学服务的优势。