使用抗精神病药后，大脑会发生哪些变化？温故知新

　　医脉通导读
　　尽管存在种种不利的猜测，但基于现有证据，尚不能确定长期使用抗精神病药可导致具有临床意义的脑体积改变，或在其中扮演着不良角色。事实上，抗精神病药治疗后的脑体积下降甚至可能与更好的脑网络完整性显著相关。
　　相比于脑结构，抗精神病药影响脑功能的证据更一致。迟发性运动障碍（TD）是证据最确凿的不良后果，几乎无法「洗白」；然而，长期使用抗精神病药与多巴胺超敏性精神病风险的相关性并未得到充分的论证。
　　总体而言，除TD之外，现有证据并不支持「抗精神病药可造成脑结构及功能不可逆性改变」这一观点。
　　目前，越来越多的研究开始探讨抗精神病药对大脑的长期效应，其中一些研究对精神分裂症患者长期使用抗精神病药的必要性及合理性提出了质疑。
　　在这一背景下，Christoph U. Correll等三名学者系统回顾了有关抗精神病药长期治疗的潜在风险及收益的文献，原文发表权威期刊World Psychiatry。以下总结了长期使用抗精神病药对脑结构及功能的影响：
　　一、精神分裂症患者的脑体积下降
　　自神经影像学手段出现以来，研究者已经发现，精神分裂症与一系列脑区的体积异常相关，但其性质及临床意义仍不甚明确；关于抗精神病药在其中扮演的角色，我们更是知之甚少。
　　精神分裂症患者皮质及皮质下多个脑区的体积较对照下降，研究报告最多的脑区包括前扣带回皮质、岛叶、海马及丘脑；其他一些脑区也可能受累，但不同研究的结果不尽相同，可能与方法学差异有关。
　　对于从未接受治疗的慢性精神分裂症患者，其前额叶及颞叶皮质厚度的下降速度更快，呈现神经退行性病程。对于精神病高危个体，其海马及丘脑体积也有显著下降；其中，最终进展为精神病者即使接受了抗精神病药治疗，也呈现出全脑体积的进一步下降，而某些特定脑区（如前扣带回）的体积下降已被视为进展为精神病的潜在生物标记物。尽管灰质体积下降的证据较为一致，但在神经病理学层面上，其意义仍不明确。
　　脑体积下降是一种非特异性的现象，在使用抗精神病药、体重改变、使用酒精或类固醇的患者中均可观察到。未用药患者的体积改变似乎与临床损害及病程无关，这一点不支持神经退行性假说。一种更新的观点是，脑体积下降反映的是神经毡（neuropil）的减少，而精神分裂症相关脑体积变化可能具有异质性，部分特定脑区（如前扣带回）体积下降的同质性相对较高，进而具有更高的疾病特异性。
　　二、抗精神病药对脑结构的影响
　　多项研究重复显示，随着抗精神病药使用时长及累积剂量的增加，患者的灰质体积呈广泛性的下降。然而，这些研究存在局限性：抗精神病药的使用时长及累积剂量可能正是疾病严重度或病程的反映，导致人们难以厘清疾病严重度、病程或抗精神病药的作用。
　　一项针对纵向研究的meta分析显示，观察期内第一代抗精神病药的累积用量与灰质体积下降直接相关，而第二代抗精神病药则相反。这一结论同样难以解读：正如研究者所说，结果可能在一定程度上与混杂因素有关，如第二代抗精神病药所带来的体重增加。
　　与此同时，其他一些研究发现并不支持「抗精神病药导致精神分裂症患者灰质体积下降」这一观点。例如，ENIGMA神经影像协作组发现，2028名患者中，未用药者的海马体积下降较用药者更为显著，而丘脑及基底节体积的下降可以被抗精神病药治疗所纠正。一项纵向研究比较了抗精神病药治疗开始前后首发精神分裂症患者的脑区灰质变化，结果显示抗精神病药可降低灰质体积下降的幅度，尤其是纹状体。另一项研究纳入了抗精神病药治疗下病情稳定的患者，并将其分入维持治疗组或停药组；一年后，两组受试者的脑体积指标无显著差异。
　　解读脑体积下降的结果时，还需要综合考虑未经治疗的精神病对灰质体积的影响，以及临床转归方面的发现。一项研究显示，抗精神病药相关的脑组织下降可能存在剂量依赖性，这一结果引发了广泛的关切。然而，对该研究进行再分析后发现，精神病自身病程对全脑及额叶灰质体积的影响达到抗精神病药治疗时长的3倍之多；并且，脑体积的变化似乎与治疗反应或转归不佳并不相关。使用氯氮平的患者中，灰质体积下降及临床改善同时存在，而其他研究则得到了相反的结果。
　　此外，仅测量抗精神病药治疗期间脑体积的变化，而未评估脑功能状态，也对结果的解读造成了干扰。一项横断面研究纳入了23名使用抗精神病药的首发患者及21名未经治疗的首发患者，发现药物治疗组受试者的背外侧前额叶皮质及颞叶皮质显著更薄；然而，用药者的背外侧前额叶皮质激活水平显著高于未用药者，认知表现也显著更优。
　　因此，现有证据似乎并不支持以下观点，即长期使用抗精神病药可导致具有临床意义的脑体积改变，或在其中扮演着不良角色。甚至还有证据显示，脑体积下降可能与更好的脑网络完整性相关。
　　三、抗精神病药对脑功能的影响
　　相比于脑结构，抗精神病药影响脑功能的证据更为一致。长期使用抗精神病药与多巴胺D2受体数量及亲和力的升高相关，进而造成多巴胺超敏状态，这一结论在动物及人类研究中得到了复制。迟发性运动障碍（TD）是长期使用抗精神病药的不良后果，一般认为与多巴胺超敏相关，但也有其他可能的机制，某些具有遗传易感因素的个体风险更高。
　　据估计，使用第一代抗精神病药时发生TD的风险为每年3%-5%，至少在用药后的最初5年内如此，使用第二代抗精神病药时发生TD的风险相对较低。用药早期出现帕金森征及高剂量使用抗精神病药与TD的发生有关。近期一项meta分析估计，全球范围内使用抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，TD的平均患病率为25%；视地理位置及治疗相关因素的不同，TD患病率也有很大的差异。
　　一些研究报告称，TD患者在停用抗精神病药时更容易出现反跳性精神病，更容易发展为难治性，也更容易共病躯体疾病及死亡，但上述结果尚未得到充分复制。至于长期使用抗精神病药在多大程度上与这些不良转归相关（如抗精神病药在造成TD之外，是否会直接导致这些转归），目前了解仍不足。为降低TD风险，第二代抗精神病药应作为一线抗精神病治疗手段。
　　在提出TD的机制假说后，从理论角度出发，抗精神病药治疗期间及停药时的多巴胺超敏相关精神病也引发了顾虑。有人提出，长期阻断多巴胺D2受体可导致该受体的上调，而中脑边缘通路的多巴胺超敏可升高复发风险，并降低抗精神病药的长期疗效。1980年发表的一项纳入了10例个案的病例系列研究中，研究者首次报告了多巴胺超敏性精神病：患者在停用抗精神病药时出现精神病的急骤发作。这一现象的存在与否始终有争议，目前仅有一些小规模研究支持其存在。
　　近年来，作为难治性精神病的潜在原因，多巴胺超敏重新成为研究热点。然而，一项针对随机对照研究的meta分析显示，骤停与渐停抗精神病药在复发率方面并无显著差异，停药前的剂量对复发率同样无显著影响。并且，多巴胺D2受体部分激动剂阿立哌唑与D2受体上调无显著相关性，至少在成年动物模型中如此；若多巴胺超敏的确为长期疗效不佳的主要原因，那么该药治疗时的复发率应显著低于D2受体完全阻断剂。然而，并无证据支持这一观点。
　　结论
　　总体而言，TD是长期使用抗精神病药影响脑功能的证据最为确凿的不良后果，在一部分易感个体中可能与多巴胺超敏有关。长期使用抗精神病药治疗时，应评估TD风险，并开展预防措施。开始治疗前，医生即应对患者开展评估，判断其是否已存在异常不自主运动。
　　长期抗精神病药治疗对脑结构及功能产生的其他效应，尤其是神经病理学改变及多巴胺超敏性精神病风险，目前尚未得到充分论证。除TD之外，现有证据尚不支持「抗精神病药可造成脑结构及功能不可逆性改变」这一观点。
　　文献索引：Correll CU, Rubio JM, Kane JM. What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic treatment in people with schizophrenia? World Psychiatry. 2018 Jun;17(2):149-160.