肝硬化并发症知多少

　　肝硬化并发症知多少
　　肝硬化是一个病理诊断名称，指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化和假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门脉高压和肝功能严重损伤为特征的疾病。是针对各种病因所致慢性肝细胞损伤做出的持续性愈合反应的结果，也是各种病因所致慢性肝病的共同结局。导致肝硬化的原因有很多，包括化学物质(如酒精、脂肪和某些药物）、病毒、有毒金属(如铁和铜在肝脏内累积)及自身免疫性肝病。肝硬化往往因引起并发症而死亡，食管胃静脉曲张破裂出血为肝硬化最常见的并发症，而肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。下面我们来讨论肝硬化的并发症。
　　腹水
　　腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率约44% 85%。临床上腹水的分级采用方式：1级（少量），2级（中量），3级（大量），对新出现的腹水和2、3级以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常规检查，包括腹水细胞计数和分类 、腹水总蛋白、白蛋白。与腹穿同日检测血清白蛋白，计算SAAG， 11g/L的腹水为门脉高压性。
　　肝硬化腹水一线治疗包括：（1）病因治疗；（2）合理限盐（4 6g/d）及应用利尿药物［螺内酯和（或）呋塞米］；（3）避免应用肾毒性药物。处理绝大多数肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血钠125mmol/L时应该适当的限水。腹水首先应当限制钠的摄入：加强对患者饮食的调整，保证饮食易消化，增加患者维生素、蛋白质的摄入量，严格控制钠盐的摄入，暂时少吃或不吃有盐的食物，饮食中限制钠主要是不能吃太多盐，每天应在6克以下。其次，在肝硬化治疗和基础治疗的基础上，可以采用利尿剂治疗腹水，利尿剂主要包括螺内酯和呋塞米（也就是我们常说的＂速尿＂）等。那么，在利尿剂治疗期间应当注意些什么呢？我们建议没有水肿的腹水患者每天最大减轻体重0.5千克，有水肿的患者每天最大减轻体重1千克。一旦腹水已基本消退，应将利尿剂的剂量降至最低有效剂量。此外，每放出1000毫升腹水，应补充6~8克白蛋白，这样可以防止大量放腹水后出现循环功能障碍，同时促进腹水消退，提高生存率。应当避免使用非甾体类抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和α1-肾上腺素阻滞剂，因为使用这些药物很容易引起钠潴留、低钠血症和急性肾功能不全。
　　食管胃静脉曲张破裂出血
　　食管胃静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压症最常见的急症。硬化的肝脏疤痕组织会阻止血液回流到心脏，升高门静脉压力（门静脉高压）。当门静脉压力足够高时，它会导致肝脏周围的静脉血液流过肝周围的压力，以达到心脏。最常见的流经肝脏的静脉为食管下段和胃上部静脉。由于血流量增多和压力增大，食管下部和胃上部的血管扩张，被称为食管胃底静脉曲张；门静脉压力越高，患者越容易出现食管胃底静脉曲破裂出血。静脉曲张出血通常是严重的，如果不立即治疗，可能致命。静脉曲张出血的症状包括呕血（呕吐物可以是红色血凝块或＂咖啡＂样外观），大便呈黑色柏油样，体位性头晕或晕厥（从卧位站立时，血压下降引起）。
　　静脉曲张出血的一级和二级预防：一旦发现＂高风险静脉曲张＂（即小静脉曲张伴有红色征,中- 大静脉曲张,Child-Pugh C级伴小静脉曲张）,其静脉曲张出血风险升高,必须启动一级预防措施。一级预防主要针对中度以下静脉曲张，以β-受体阻滞剂或联合内镜下食管静脉套扎、食管胃静脉硬化为主要措施。食管胃静脉曲张出血选择血管加压素及其类似物、生长抑素及其类似物，或急症胃镜下治疗食管曲张静脉出血多采用套扎和硬化剂治疗，而胃底静脉出血以组织胶及硬化剂夹心法疗效更佳。
　　对于呕血的患者，在止血后要保持适当时间的禁食，然后再由流食、半流食逐步过渡到正常饮食，但一定要确保饮食清淡、柔和、易消化。对于肝硬化患者在胃镜筛查未发现静脉曲张的,若病因持续存在和/ 或持续失代偿状态,应每年复查胃镜。
　　自发性细菌性腹膜炎
　　自发性细菌性腹膜炎是一种常见的严重肝硬化并发症。自发性细菌性腹膜炎指无腹腔脏器穿孔而发生的腹膜急性细菌性感染，典型症状为发热、腹痛和腹部压痛。可进一步加剧肝功能损害，诱发肝性脑病和肝肾综合征，甚至出现休克。
　　SBP最常见于失代偿肝硬化患者，也见于其他严重肝脏疾病，如重症肝炎、肝癌、暴发性肝衰竭等。肾病综合征和心源性腹水也可合并SBP，罹患肾病或系统性红斑狼疮的儿童也有发生自发性细菌性腹膜炎的风险。SBP多发生于腹水的基础上，亦有报道可发生于无腹水的肝硬化患者。
　　失代偿期肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎的风险最高。细菌移位（从小肠肠系膜淋巴结活微生物的通道）是自发性细菌性腹膜炎的发展的一个关键因素。低补体水平与自发性细菌性腹膜炎的发展相关。自发性细菌性腹膜炎高风险的患者的肝脏合成功能降低，相关总蛋白水平低或凝血酶原时间延长（PT）。
　　腹水蛋白水平低（ 1 g/dL）的患者发生自发性细菌性腹膜炎的风险比腹水蛋白水平 1 g/dL的患者高10倍。
　　如果腹水的中性粒细胞计数 0.25   10^9/L，即使腹水培养结果为阴性，也可以确诊自发性腹膜炎。同时也应该进行血培养检查，因为50%的患者会合并菌血症。考虑使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类抗生素。院内感染SBP更可能对抗生素产生抗药性，在多药耐药流行率较低的地区应给予哌拉西林/他唑巴坦，而在产超广谱β-内酰胺酶细菌流行率较高的地区应使用碳青霉烯类抗生素。抗生素治疗后48小时应再次进行腹水穿刺检查。如果在48小时内临床症状和体征恶化和（或）白细胞计数增加或没有明显减少，则应怀疑一线抗生素治疗失败。此外，抗菌药物联合人血白蛋白可延迟肝硬化SBP患者急性肾损伤的发生，特利加压素联合人血白蛋白、三代头孢类抗菌药物可显著提高住院生存率。
　　肝肾综合征
　　肝肾综合征是发生在重症肝病（如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭等终末期肝病患者中以肾功能损伤为主要表现的一种严重并发症，临床上病情呈进行性发展。HRS发病率尚未明确，35% 40%终末期肝病合并腹水的患者最终可能发生HRS。大多数肝硬化患者的肾功能障碍是功能性异常。肝硬化HRS-AKI诊断标准具体如下：①肝硬化和腹水诊断明确；②符合ICA-AKI诊断标准；③停用利尿剂并输注白蛋白（1 g/kg）两天无效；④无休克；⑤目前或近期未使用肾毒性药物；⑥无蛋白尿（尿蛋白  500 mg/d）、无微量血尿（  50红细胞/高倍视野），肾脏超声检查正常。
　　临床上根据HRS的病情进展、严重程度及预后等，将其分为两个型。即I型(急进型)和Ⅱ型(缓慢型)。
　　I型HRS是快速进展性的肾脏功能衰竭，特点是两周内肌酐水平成倍升高，达到2.5 mg/dl以上或肌酐清除率下降一半至20 ml/min以下；I型HRS病情进展快，预后差，发病后平均生存期不超过2周。可无任何先兆与诱因，也可在某些并发症如严重感染、自发性细菌性腹膜炎，或不当腹腔穿刺大量排液等之后出现。Ⅱ型HRS表现为稳定、进展缓慢的中度肾衰竭，特点是肌酐大于1.5 mg/dl，循环功能紊乱，难治性腹水为其突出表现。此型患者多为自发性起病，亦可由自发性腹膜炎等诱发。其肾功能损害相对较轻，进展较慢，通常见于肝硬化肝功能相对稳定、利尿剂无效的难治性腹水患者。其生存期较I型HRS长。
　　治疗上应早期预防和消除诱发肝肾衰竭的因素，例如感染、出血、电解质紊乱等，避免使用肾毒性药物。一旦诊断肝肾综合征，应立即应用血管收缩药以及白蛋白，以抵消内脏动脉血管舒张，改善肾脏灌注。必要时可采用经颈静脉肝内门体分流、肾脏替代治疗、肝支持系统、肝移植或肝肾同步移植等进行治疗。
　　肝肺综合征
　　肝肺综合征是肺内血管扩张引起的氧合异常及一系列病理生理变化和临床表现，是导致慢性肝病患者呼吸功能不全的常见原因。其病因主要为晚期肝病、门静脉高压或先天性门-体静脉分流。
　　HPS 的经典定义为肝病患者在吸入空气下的肺泡-动脉氧分压差( A-aPO2) 超过15 mmHg( 超过64岁是20 mmHg) ，而且有因肝功能障碍或门静脉高压所引起的肺内血管扩张(IPVD) ，伴或不伴有低氧血症。在临床上，肝病患者有呼吸困难，而且动脉血氧分压( PaO2) 低于70 mmHg，可以高度怀疑为HPS。肝移植或许是治疗HPS的根本方法。当然各种针对病因或对症的治疗仍是必不可少的。
　　肝性脑病
　　肝性脑病（HE）是一种常见于肝硬化患者的综合征。肝性脑病定义为肝功能不全或门体静脉分流所致的一系列神经精神综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。将近70%的肝硬化患者中可观察到肝性脑病的轻微迹象。显性肝性脑病的发生率约占肝硬化患者的30-45%。肝性脑病影响患者和亲属的生活质量，标志着肝硬化患者的不良预后。
　　肝性脑病的症状分级根据称为West Haven分类系统，如下所示：
　　0级——轻微肝性脑病（也称为CHE，既往称为亚临床肝性脑病）；性格或行为改变轻微或无改变；记忆、注意力、智力和协调功能改变轻微；无扑翼样震颤。
　　1级——缺乏琐碎意识；注意力不集中；计算能力受损；兴奋、抑郁或烦躁不安；轻微精神错乱；执行心理任务的能力变慢。
　　2级——嗜睡或冷漠；神志不清；思维混乱；人格改变；行为异常；明显扑翼样震颤；间歇性定向障碍。
　　3级——可以引起昏睡；无法执行心理任务；时间、地点定向障碍；失忆症。
　　4级——昏迷，对疼痛刺激有或无反应。
　　HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防。
　　（1）去除诱因
　　积极寻找及去除HE诱因（如感染、消化道出血及电解质紊乱等）。
　　（2) 药物治疗
　　降氨治疗
　　乳果糖可有效改善HE／MHE 肝硬化患者的生活质量及生存率。推荐剂量为15 30ml，2 3 次/d，以每天2 3次软便为宜。
　　门冬氨酸鸟氨酸可降低HE 患者的血氨水平、缩短住院时间，对HE具有治疗作用，剂量为10 40g/d，静脉滴注。
　　支链氨基(BCAA)可作为替代治疗或长期营养干预治疗。
　　利福昔明对C型HE 有一定治疗作用，800  1200 mg/d，口服，每日2 4次。不推荐利福昔明用于B型HE。
　　镇静药物的应用
　　对于严重精神异常，如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者，向患者家属告知风险后，可使用苯二氮类镇静药或丙泊酚控制症状，药物应减量静脉缓慢注射。
　　合并代谢性碱中毒的肝硬化HE 患者可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗。
　　（3）营养支持
　　合理饮食及营养补充（每日进食早餐，给予适量蛋白），有助于提高患者生活质量，避免MHE／HE 复发。
　　（4）人工肝治疗
　　血液灌流、血液滤过及析、分子吸附再循环系统（MARS）等能降低血氨、炎症因子、胆红素等，可改善肝衰竭患者HE 临床症状。
　　（5）肝移植
　　难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。
　　门静脉血栓形成
　　门静脉血栓是指门静脉主干和（或）其分支部分或者完全血栓形成，是肝硬化的并发症之一。肝硬化患者合并急性PVT 形成时可表现为突发的剧烈腹痛、腹胀、恶心、呕吐等，而慢性PVT 可无明显临床症状。肝硬化患者随着病情进展，门静脉压力逐渐增高，门静脉血液回流受阻是肝硬化患者PVT 形成的重要原因。门静脉血栓形成是肝硬化的常见并发症，发生率为5% 28%。风险随着肝脏疾病的严重程度而增加，并且与肝细胞癌相关。43%的病例是无症状患者在超声检查时偶然发现的，39%的患者表现为上消化道出血，18%的患者表现为腹痛。门静脉血栓形成是由于门静脉管腔内血栓堵塞而造成的门静脉全部或部分的血流阻塞。超声检查和CT检查可以用于明确诊断。
　　原发性肝癌
　　任何原因引起的肝硬化都会升高原发性肝癌的风险。原发性肝癌最常见的症状和体征是腹部疼痛和肿胀，肝肿大、体重减轻、发烧。此外，肝癌可以产生和释放大量的物质，包括那些引起红细胞计数升高 （红细胞增多症）、 血糖过低 （低血糖症） 和高血钙(高钙血症）的物质。治疗措施包括：手术切除、经血管介入治疗、局部消融治疗、化疗、放射治疗、生物治疗、肝移植等，临床上采取单一的治疗方法较难达到满意的治疗效果，因此常采取综合治疗、个体化治疗的方法来提高疗效。
　　专家名片
　　王胜兰
　　同济大学附属同济医院
　　消化内科主任医师、医学博士、硕士生导师
　　专家门诊：周二上午、周四下午
　　长期从事肝纤维化、肝硬化及其并发症等慢性肝病的发病机制、诊断及治疗的研究工作。在消化内科疑难、危重症病例的诊断、治疗，以及内镜下消化道疾病的诊断和治疗方面有着较丰富经验。以第一作者发表SCI论文6篇，中文核心期刊论文20余篇，参编专著4部。作为主持和主要参与者参与国家自然科学基金、中国肝炎基金会基金、上海市卫生局等课题的研究和开展。
　　担任上海市肝病青委副主委，上海市医学会消化疾病专科分会委员，上海市中西医结合消化分会秘书，中国研究型医院学会肝病专业委员会门静脉高压症专业学组委员，中国康复医学会消化病专业委员会委员，上海市医学会幽门螺杆菌相关疾病学组成员，上海医学会疼痛专科分会心因性疼痛学组副组长，国际消化病杂志编委会委员，同济大学学报（医学版）审稿人。
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　　文 | 消化内科
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