外泌体m6A修饰的环状RNA调节低氧性肺动脉高压的研究
太长不看版:
HPH 是种高致残率、高致死率且缺乏有效治疗手段的严重威胁患者健康的疾病,目前只有深刻理解 HPH 的发生 机制才能找到有效的干预手段。
作者有待发表的研究显示, 低氧会引起PAEC 中 circBMPR2 水平升高,circBMPR2 通过 外泌体被分泌,并被PASMC 摄取,在 PASMC 中 circBMPR2 发挥吸附 miRNA 的功能,影响下游靶基因的 mRNA 和蛋白 表达,从而调控 PASMC 增殖和凋亡,参与 HPH 发生。
环状 RNA 的 m6A 修饰 是一个崭新的领域,有待深入挖掘,目前的研究以此为切入点,为阐明 HPH 的发生机制提供理论依据, 为 HPH 早期诊断和防治提供新策略。
文献:DOI: 10.3877 /cma.j.issn.1674-6902.2021.01.027
基金项目: 国家自然科学基金面上项目( 81870044)
作者单位: 200040 上海,复旦大学附属华东医院
REVIEW ARTICLES
【综述】
2019 年诺贝尔生理学或医学奖授予3 位科学家,表彰他们开创性地揭示细胞如何感知和适应氧气供应,提出可调节 基因活性以应对不同氧浓度变化的氧感应和适应性理论,诠释生物处于低氧和高氧环境所出现病理生理的分子机制。低氧能使机体产生系统性疾病,在肺部可表现为低氧性肺动脉高压( hypoxic pulmonary hypertension,HPH) 。
中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)
HPH 是主要以肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高为 特征的病理生理综合征,其病因和发病机制极其复杂,理想 的诊断和治疗措施极度缺乏,发病率、致死率和致残率极高,患者预后极差,因此被称为"假恶性肿瘤"。HPH 发病隐匿,早期缺乏特异性临床症状,也无可靠的早期诊断标志物, 大多数患者出现临床症状时,已进入疾病的中晚期,治疗困 难。早期诊断可延长患者的存活期。
HPH 诊断的"金标准"是右心导管检查, 但具有侵入性和危险性,操作复杂,成功率难保证; 而超声心动图等影像学方法只能在疾病晚期才检测到病变。因此,阐明 HPH 发生机制,寻求具有敏感性和特异性的 HPH 早期诊断生物标志物和干预靶标,成为研究的难点和热点,是亟待解决的重大公共卫生问题。
一、环状RNA 调节低氧性肺动脉高压
环状RNA 是新近确认的一类特殊的非编码RNA 分子,具有特征性的共价闭合环结构,是目前非编码RNA 领域最 新的研究热点。环状RNA 是一种丰富的、稳定的、保守的、具有重要功能的内源性产物,具有种属、组织、疾病及发 育阶段相关的特异性。
环状RNA 参与多种呼吸系统疾病发生发展过程。我们的一系列实验研究发现环状RNA 在 HPH 中具有调节 作用。我们首先利用环状RNA 芯片技术在 HPH 模型小鼠肺中发现表达异常的环状RNA,其中 23 个环状RNA 显 著上调,41 个显著下调。
接着通过生物信息学分析,这些环 状RNA 的靶基因主要涉及癌症调控途径、PI3K /Akt 信号传 导途径、细胞肌动蛋白骨架调节和MAPK 信号传导途径。
特别是对于mmu-circ-0001033,研究发现低氧状态可以使小 鼠肺动脉平滑肌细胞( PASMC) 中 mmu-circ-0001033 明显下 调,而利用慢病毒转染使mmu-circ-0001033 表达上调,可以 明显抑制低氧所诱发的 PASMC 增殖。
我们尚待发表的HPH 小鼠动物模型实验也说明 mmu-circ-0001033 可望成为 HPH 的治疗靶标。
另外,Yang 等发现在 HPH 小鼠肺血管组织和缺氧PASMC 中 mmu_circ_0000790 表达上调,mmu_ circ_0000790 可以竞争性结合miR-374c,从而上调miR-374c 靶基因FOXC1 的表达,进一步促进小鼠HPH 的发生。总 之,环状RNA 参与 HPH 的发生发展,是诊治 HPH 极具前景 的潜在靶点。
二、外泌体
外泌体是肺动脉内皮细胞( PAEC) 极其重要的旁分泌途径载体。
研究发现缺氧可诱导PAEC释放外泌体,PAEC 来源的外泌体参与 PASMC 过度增殖和凋 亡抵抗。 注射外泌体可以诱导或逆转野百合碱诱导的小鼠肺动脉高压,提示外泌体可参与肺动脉高压的发生机制, 但其机制尚未阐明。
外泌体是非细胞结构,生理生化性质稳定,不受外界刺激因素的影响,且成分可确定和标准化; 使用方便,随时可用,远比细胞的反复冻融稳定; 可经任何形 式的注射,应用广泛。PAEC 外泌体环状RNA 的功能及其在 HPH 发生中的作用和机制研究,尚未见报道,值得探索。
三、环状RNA 存在 m6A 甲基化修饰
RNA 甲基化( RNA methylation) 是一类新认知的表观遗传修饰,主要有 6-甲基腺嘌呤( N6-methyladenosine,m6A) 和 5-甲基胞嘧啶( C5-methylcytosine,m5C) 两类RNA 转录后修 饰,存在于真核生物中。
环状RNA 上的 m6A 修饰分布模式与 mRNA 有很大区别,m6A 修饰对环状RNA 影响的研究刚起步。
m6A 修饰对于环状RNA 的功能有着重要影响,细胞可以通过识别 环状RNA 是否带有 m6A 修饰来区分这些环状RNA 是来自 于细胞内还是细胞外的。
对于外源性不含m6A 修饰的环状 RNA,会在细胞内和K63 连接的多聚泛素( K63-Ubn) 以及视黄酸诱导蛋白( RIG-I) 相结合,并进一步诱导自身免疫通路 相关基因表达。而同样序列的内源性环状RNA 由于有 m6A 修饰,就可以募集YTHDF2,YTHDF2 能够抑制RIG-I /K63-Ubn /环状RNA 复合物激活,避免自身免疫通路的激活。
而且m6A 修饰对于环状RNA 在细胞内运送到正确的部位至关重要,例如circNSUN2 依赖于其上m6A 修饰部 位 与 YTHDC1 结合,通过YTHDC1 介导由细胞核向细胞质的运 送。
部分环状RNA 上的 m6A 修饰可以驱动环状RNA 翻译,YTHDF3 可以通过这些环状RNA 上m6A 修饰位点与之 结合,并进一步招募翻译起始因子 eIF4G2 等来驱动环状 RNA 翻译肽链。
四、外泌体中 m6A 修饰的 circBMPR2 可调节HPH
我们新近待发表的研究提示:
( 1) 低氧处理大鼠PAEC所产生的外泌体circBMPR2 出现过表达,同时在肺动脉高压 患者血清外泌体中也检测到 circBMPR2 水平比正常人明显 升高;
( 2) 构建circBMPR2 敲除和过表达的慢病毒载体,转染 PAEC,分别提取细胞外泌体,然后外泌体与 PASMC 进行共培养,经低氧处理,发现PAEC 来源circBMPR2 能被PASMC 摄入和内化,PASMC 增殖、凋亡、周期和迁移同时出现HPH 样异常改变;
( 3) 进一 步实验发现,低氧可引起PAEC 中 circBMPR2 的 m6A 修饰水平显著降低,同时去甲基化酶 ALKBH5 和hnRNPA2B1 表达显著升高。
图一:作者推测circBMPR2 在 PAEC 的细胞核中生成并完成 m6A 修饰,然后由hnRNPA2B1 介导从细胞核转移进入外泌体。然后从 PAEC 分泌至细胞外,外泌体中的 circBMPR2 被PASMC 摄入 和内化,circBMPR2 通过miRNA 海绵( 吸附 miRNA) 机制,影响miRNA 对其下游靶基因mRNA 和蛋白表达的调控,进而 调控 PASMC 增殖和凋亡等生物学功能,参与 HPH 发生机制。
文字来源:夏世金,徐康乔,周长喜,等. 外泌体m6A 修饰的环状RNA 调节低氧性肺动脉高压的研究[J /CD]. 中华肺部疾病杂志( 电 子版) ,2021,14( 1) : 111-113.
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