精准医疗，cMet靶向治疗新突破

　　肺癌是靶向治疗研究进展最快的领域，除了EGFR、ALK、ROS1等这些靶点是有确切的获批药物外，有些在研的其他靶点也能为肺癌患者的生存期带来获益。我们就来分享一下c-Met在非小细胞肺癌中的治疗进展。
　　01
　　c-Met是什么？
　　c-Met即 间质表皮转化因子 ，由Met基因编码，属于受体酪氨酸激酶受体，也叫肝细胞生长因子受体（HGFR）。
　　c-Met具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导，是细胞增殖、分化和转移的重要因素。
　　c-Met于1984年首次克隆，已被证明在癌症的发生和发展中起重要作用，c-Met的失调和过度活化在人类癌症中已有报道，并与不良预后有关。
　　02
　　c-MET导致肿瘤发生机制
　　非小细胞肺癌（NSCLC）中MET通路异常的三种发生方式：
　　（１）Met基因扩增；
　　（２）Met 14外显子跳跃突变；
　　（３）Met蛋白的过表达。
　　c-Met通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。
　　03
　　我国MET基因发病现状
　　c-Met的表达水平的升高其直接的分子机制就是MET基因的扩增。MET基因扩增作为NSCLC原发的驱动突变，发生率较低，但在基于EGFR靶向治疗中却是其重要耐药的机制之一 。
　　在未接受TKI靶向治疗的非小细胞肺癌患者中MET基因扩增的比例仅占1%-5%；而在一代/二代TKI抑制剂的耐药机制中，由于MET基因扩增导致的耐药占据5%-21%，仅次于EGFR T790M突变及HER2基因扩增；在三代TKI抑制剂的耐药机制中，由于MET基因扩增导致的耐药的患者比例更高达15%-30%。因此Met基因扩增也成为肺癌治疗的新靶点（下一篇文章我们会详细讲述）。
　　MET基因14外显子跳跃突变多发生于NSCLC，MET 14外显子跳跃突变在NSCLC患者中的发生率为1-3%；而在肺肉瘤样癌患者中高达31.8% 。
　　04
　　MET 14外显子跳跃突变NSCLC的临床病理特征及治疗
　　MET 14外显子跳跃突变多见于高龄、男性、晚期NSCLC患者。
　　1、传统化疗：MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中位OS只有半年
　　一项在东亚人群中比较MET 14外显子跳变肺癌人群对比其他驱动基因突变肺癌患者的临床结局的综合分析：在纳入的850例患者中，共有27例（4.0%）肺腺癌患者和1例肺鳞癌患者MET 14外显子跳变。 结果： 化疗治疗的中位OS：所有驱动基因阴性IV期肺腺癌患者为11.2个月，而MET 14外显子跳跃突变患者仅6.7个月
　　2、免疫治疗：MET 14外显子跳跃突变患者中位PFS仅1-2个月
　　一篇综述里的一项分析：24例MET 14 外显子跳跃突变患者接受免疫治疗，总体疗效不佳，仅4例患者取得PR（ORR为17%）*，且PD-L1高表达和高TMB的患者也未改善应答，ORR分别为18%（2/11）和0%(0/8)；中位PFS仅1.9个月。
　　3、靶向治疗
　　克唑替尼、卡博替尼虽然也具有Met抑制作用，但都属于多靶点抑制剂。特泊替尼（默克）是全球首个上市的高选择性c-Met单一靶点抑制剂，于2020年3月在日本率先获批上市，之后又于2021年2月获得美国FDA批准。
　　卡马替尼（诺华）紧随其后成为全球第二款，于2020年5月获得美国FDA首次批准上市，2020年6月在日本获批上市。
　　国内进展最快的是赛沃替尼，于2021年6月22日在中国成功获批，是中国第一个上市的单靶点MET抑制剂。
　　（1）赛沃替尼
　　一项多中心、多队列、单臂Ⅱ期临床研究：纳入了70例患者，截至2020年3月31日，共有50名患者停止治疗，20名患者仍在治疗中，并持续随访，研究患者是不可切/转移性PSC或其他NSCLC患者，MET 14外显子跳跃突变且EGFR/ALK/ROS化疗失败或不适合化疗，未接受过MET抑制剂治疗。
　　MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者接受赛沃替尼治疗后，展示出良好且持久的肿瘤缓解，ORR达到49.2%，DCR达到93.4%，PFS达到9.7个月。
　　赛沃替尼的安全性也比较可靠 ，赛沃替尼的副作用主要包括：周围性水肿、恶性、AST/ALT升高、呕吐、低白蛋白血症等，都在可接受的范围内。
　　而且赛沃替尼临床试验中并未出现过间质性肺炎等可能加重肺部病变的病例 ，在临床应用中会降低患者对用药安全的担忧。
　　（2）特泊替尼
　　特泊替尼的上市基于VISION研究，在2021年1月召开的第21届世界肺癌大会（WCLC2020）上，披露了多项VISION研究的更新数据。
　　VISION研究是一项针对携带MET突变/扩增、初治或经治后进展NSCLC患者开展的单臂Ⅱ期研究，允许脑转移患者入组。共入组255例患者。
　　患者中位年龄72岁，男性占比48.2%，其中有吸烟史患者47.5%，亚洲患者28.2%，ECOG评分主要为0和1。
　　全人群分析显示，特泊替尼的客观缓解率（ORR）为44.7%，中位无进展生存期（mPFS）为8.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为11.1月。
　　安全性方面，常见的治疗相关不良反应（TRAE，≥10%）包括外周水肿（54.1%）、恶心（20.0%）、腹泻（19.6%）、肌酐增加（17.6%）、低蛋白血症（14.5%）等；其中，外周水肿多数为低级，较少导致停药。
　　TRAE导致的剂量降低、治疗中断和终止比例分别为：28%、35%和11%。
　　（3）卡马替尼
　　卡马替尼的加速批准主要基于GEOMETRY mono-1研究，该研究是一项Ⅱ期多中心队列研究，共纳入97例MET外显子14跳跃突变、EGFR野生型和ALK阴性NSCLC患者，不包含有症状的CNS转移患者。
　　基线特征方面，中位年龄为71岁（范围：49-90岁）、男性占40％；体力状态ECOG评分（PS）为0的占据24％、ECOG PS为1的75％；60％的患者从不吸烟，12%携带中枢神经系统转移。
　　上市资料显示，一线患者的ORR达68%，mDOR为12.6个月；经治患者的ORR为41%，mDOR为9.7个月。
　　卡马替尼治疗最常见的不良事件（≥20％）包括外周水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。因AE导致的剂量降低、治疗中断和终止比例分别为：23%、54%和16%。51％的患者发生严重的不良事件，由于肺炎，一名患者发生了致命的不良反应（0.3％）。
　　MET已经成为当下癌症领域的热门研究靶点之一，MET抑制剂的批准对于医药研发工作者及NSCLC患者会来说具有划时代的意义。
　　赛沃替尼目前已经在中国上市，我们期待MET抑制剂早日为更多患者带来福音，让更多肿瘤患者获益于精准靶向治疗。