干扰素联合核苷类似物抗乙肝病毒，表面抗原有三种转阴模式

　　我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）对临床治愈的定义∶停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失，并伴有 ALT复常和肝脏组织病变改善1。然而上述定义并未涉及 HBeAg，似乎默认为HBsAg已经消失，HBeAg 必然不存在了。这也反映了目前的普遍共识，即患者如果获得 HBsAg转阴，则必然经历了HBV DNA 消失，继而 HBeAg 血清学转换，最后才能达到 HBsAg转阴，即HBVDNA 转阴→HBeAg 转换→HBsAg 转阴的模式，我们把这种转阴模式称之为经典模式。
　　但随着临床慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗后获得 HBsAg 转阴病例逐渐增多，我们观察到了与传统观念不一样的其他非经典模式，包括 HBeAg与HBsAg 同步转阴模式（HBV DNA 转阴→HBeAg 转换+HBsAg 转阴），及 HBsAg先转阴的模式（HBVDNA 转阴→HBsAg 转阴→HBeAg 转换）。CHB 患者接受治疗后出现了不同的 HBsAg 转阴模式，其具体机制尚不清楚，我们曾经推测可能与采用以干扰素为基础的长期抗病毒治疗有关。
　　今天通过三个典型病例来分享三种 HBsAg 转阴的不同模式，这些均为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎经过干扰素（IFN）联合核苷（酸）类似物（NA）治疗后获得 HBsAg 转阴的病例。
　　病例1∶ 经典模式（HBeAg 先转换模式）
　　患者男性，36岁，因＂乙肝表面抗原阳性 10余年，恶心1周＂入院。患者 10余年前体检发现HBsAg 阳性、HBeAg 阳性，肝功能正常，未诊治。1周前无明显诱因出现恶心。患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史，无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史。其母亲、哥哥为慢性乙型肝炎患者。患者已婚，育一子，配偶及子均体健。人院查体未见阳性体征。完善化验检查，肝功能∶ ALT206.4 U/L，AST104.2 U/L，Tbil18.2 μmol/L，Alb12gL。乙肝五项∶ HBsAg4198 COI，HBeAg65.32 COI，抗-HBc（+）。HBV DNA2.23E+06拷贝/ml。甲状腺功能正常，抗核抗体阴性。腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
　　诊治经过：患者为青年男性，发现HBsAg 阳性 10余年。入院检查提示HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，ALT206.4 U/L，AST104.2 U/L，HBV DNA2.23E+06拷贝/ml。该患者处于肝炎活动期，符合抗病毒治疗指征。给予恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a）抗病毒治疗。治疗6个月时患者在HBVDNA 转阴基础上实现HBeAg转换，HBsAg定量下降一半。继续治疗至28个月，患者获得HBsAg转换。之后巩固治疗6个月停药。停药 2 年随访时仍保持HBsAg 转换状态。
　　病例 2∶ HBsAg 与 HBeAg 同步转阴模式
　　患者女性，21岁，因＂乙肝表面抗原阳性5年余，乏力1个月＂入院。患者5年余前体检发现 HBsAg 阳性，肝功能正常，未诊治。1个月前无明显诱因出现乏力、肝功能异常。患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史，无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史;否认乙肝家族史;未婚。入院后查体未见阳性体征。完善化验检查，血常规正常，肝功能∶ALT 109.4U/L，AST78.4U/L，Tbil 16.8μmol/L，Alb 41.2 g/L。乙肝五项∶HBsAg 2661 COI， HBeAg2383 COI，抗-HBc（+）。HBVDNA 3.69E+05拷贝/ml。甲状腺功能正常，抗核抗体阴性。腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
　　诊治经过：患者为青年女性，发现HBsAg 阳性5年余，因乏力就诊。入院检查提示 HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，ALT 109.4 U/L，AST 78.4 U/L，HBVDNA 3.69E+05拷贝/ml。患者具有抗病毒治疗指征。给予恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）抗病毒治疗。抗病毒治疗后，HBsAg、HBeAg逐渐下降，但HBeAg未转阴，为追求HBeAg转换延长治疗，至疗程 26个月时 HBsAg与HBeAg同时转换。继续巩固治疗6个月后停药。随访3 年多仍保持 HBsAg转换状态。
　　病例 3∶ HBsAg 先转阴模式
　　患者女性，30 岁，因＂乙肝表面抗原阳性10余年，乏力、食欲减退2周＂入院。患者 10余年前体检发现HBsAg 阳性，肝功能正常，HBVDNA未查，未诊治。2周前无明显诱因出现乏力、食欲减退，检查肝功能提示异常。患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史，无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史;否认乙肝家族史;已婚，育一子，配偶及子均体健。人院查体未见阳性体征。完善化验检查，肝功能∶ALT167.5 U/L， AST88.8 U/L，Tbil8.3 μmol/L，Alb 40.9 g/L。乙肝五项∶HBsAg>250 IU/ml，HBeAg 1544.41 COI，抗-HBc（+）。HBVDNA1.57×10＂拷贝/ml。血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体检查正常，腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
　　诊治经过：患者为青年女性，发现 HBsAg 阳性 10余年，因乏力、食欲减退就诊。检查提示 HBsAg 阳性，HBeAg阳性，ALT167.5 U/L，AST88.8U/L，HBVDNA1.57E+07拷贝/ml患者人院后给予恩替卡韦（ETV）联合Peg-IFNα-2a抗病毒治疗。治疗17个月时患者实现 HBsAg转换，但HBeAg仍阳性，继续联合治疗至 31个月时方获得HBeAg 血清学转换，之后巩固治疗3个月后停药。停药2年随访时仍保持HBsAg转换状态，病情稳定。
　　以上3个病例反映了慢性乙肝患者在接受干扰素联合核苷类似物治疗后，获得表面抗原转阴的3种模式。基于客观存在的不同表面抗原转阴模式，我们可以对功能性治愈有更好的认识，即不能仅以表面抗原转阴或转换为标准，乙肝表面抗原的转阴或转换，需要伴有HBV DNA转阴和HBeAg转换，这样才有更大机会实现功能性治愈。