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干扰素联合核苷类似物抗乙肝病毒,表面抗原有三种转阴模式

  我国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版)对临床治愈的定义∶停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失,并伴有 ALT复常和肝脏组织病变改善1。然而上述定义并未涉及 HBeAg,似乎默认为HBsAg已经消失,HBeAg 必然不存在了。这也反映了目前的普遍共识,即患者如果获得 HBsAg转阴,则必然经历了HBV DNA 消失,继而 HBeAg 血清学转换,最后才能达到 HBsAg转阴,即HBVDNA 转阴→HBeAg 转换→HBsAg 转阴的模式,我们把这种转阴模式称之为经典模式。
  但随着临床慢性乙型肝炎(CHB)患者治疗后获得 HBsAg 转阴病例逐渐增多,我们观察到了与传统观念不一样的其他非经典模式,包括 HBeAg与HBsAg 同步转阴模式(HBV DNA 转阴→HBeAg 转换+HBsAg 转阴),及 HBsAg先转阴的模式(HBVDNA 转阴→HBsAg 转阴→HBeAg 转换)。CHB 患者接受治疗后出现了不同的 HBsAg 转阴模式,其具体机制尚不清楚,我们曾经推测可能与采用以干扰素为基础的长期抗病毒治疗有关。
  今天通过三个典型病例来分享三种 HBsAg 转阴的不同模式,这些均为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎经过干扰素(IFN)联合核苷(酸)类似物(NA)治疗后获得 HBsAg 转阴的病例。
  病例1∶ 经典模式(HBeAg 先转换模式)
  患者男性,36岁,因"乙肝表面抗原阳性 10余年,恶心1周"入院。患者 10余年前体检发现HBsAg 阳性、HBeAg 阳性,肝功能正常,未诊治。1周前无明显诱因出现恶心。患者既往体健,无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史,无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史。其母亲、哥哥为慢性乙型肝炎患者。患者已婚,育一子,配偶及子均体健。人院查体未见阳性体征。完善化验检查,肝功能∶ ALT206.4 U/L,AST104.2 U/L,Tbil18.2 μmol/L,Alb12gL。乙肝五项∶ HBsAg4198 COI,HBeAg65.32 COI,抗-HBc(+)。HBV DNA2.23E+06拷贝/ml。甲状腺功能正常,抗核抗体阴性。腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
  诊治经过:患者为青年男性,发现HBsAg 阳性 10余年。入院检查提示HBsAg 阳性,HBeAg 阳性,ALT206.4 U/L,AST104.2 U/L,HBV DNA2.23E+06拷贝/ml。该患者处于肝炎活动期,符合抗病毒治疗指征。给予恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFNα-2a)抗病毒治疗。治疗6个月时患者在HBVDNA 转阴基础上实现HBeAg转换,HBsAg定量下降一半。继续治疗至28个月,患者获得HBsAg转换。之后巩固治疗6个月停药。停药 2 年随访时仍保持HBsAg 转换状态。
  病例 2∶ HBsAg 与 HBeAg 同步转阴模式
  患者女性,21岁,因"乙肝表面抗原阳性5年余,乏力1个月"入院。患者5年余前体检发现 HBsAg 阳性,肝功能正常,未诊治。1个月前无明显诱因出现乏力、肝功能异常。患者既往体健,无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史,无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史;否认乙肝家族史;未婚。入院后查体未见阳性体征。完善化验检查,血常规正常,肝功能∶ALT 109.4U/L,AST78.4U/L,Tbil 16.8μmol/L,Alb 41.2 g/L。乙肝五项∶HBsAg 2661 COI, HBeAg2383 COI,抗-HBc(+)。HBVDNA 3.69E+05拷贝/ml。甲状腺功能正常,抗核抗体阴性。腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
  诊治经过:患者为青年女性,发现HBsAg 阳性5年余,因乏力就诊。入院检查提示 HBsAg 阳性,HBeAg 阳性,ALT 109.4 U/L,AST 78.4 U/L,HBVDNA 3.69E+05拷贝/ml。患者具有抗病毒治疗指征。给予恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)抗病毒治疗。抗病毒治疗后,HBsAg、HBeAg逐渐下降,但HBeAg未转阴,为追求HBeAg转换延长治疗,至疗程 26个月时 HBsAg与HBeAg同时转换。继续巩固治疗6个月后停药。随访3 年多仍保持 HBsAg转换状态。
  病例 3∶ HBsAg 先转阴模式
  患者女性,30 岁,因"乙肝表面抗原阳性10余年,乏力、食欲减退2周"入院。患者 10余年前体检发现HBsAg 阳性,肝功能正常,HBVDNA未查,未诊治。2周前无明显诱因出现乏力、食欲减退,检查肝功能提示异常。患者既往体健,无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史;无长期服药史,无饮酒史;无外伤、手术及输血史;无食物及药物过敏史;否认乙肝家族史;已婚,育一子,配偶及子均体健。人院查体未见阳性体征。完善化验检查,肝功能∶ALT167.5 U/L, AST88.8 U/L,Tbil8.3 μmol/L,Alb 40.9 g/L。乙肝五项∶HBsAg>250 IU/ml,HBeAg 1544.41 COI,抗-HBc(+)。HBVDNA1.57×10"拷贝/ml。血常规、甲状腺功能、自身免疫性抗体检查正常,腹部 B 超提示弥漫性肝病表现。
  诊治经过:患者为青年女性,发现 HBsAg 阳性 10余年,因乏力、食欲减退就诊。检查提示 HBsAg 阳性,HBeAg阳性,ALT167.5 U/L,AST88.8U/L,HBVDNA1.57E+07拷贝/ml患者人院后给予恩替卡韦(ETV)联合Peg-IFNα-2a抗病毒治疗。治疗17个月时患者实现 HBsAg转换,但HBeAg仍阳性,继续联合治疗至 31个月时方获得HBeAg 血清学转换,之后巩固治疗3个月后停药。停药2年随访时仍保持HBsAg转换状态,病情稳定。
  以上3个病例反映了慢性乙肝患者在接受干扰素联合核苷类似物治疗后,获得表面抗原转阴的3种模式。基于客观存在的不同表面抗原转阴模式,我们可以对功能性治愈有更好的认识,即不能仅以表面抗原转阴或转换为标准,乙肝表面抗原的转阴或转换,需要伴有HBV DNA转阴和HBeAg转换,这样才有更大机会实现功能性治愈。

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