幽灵般的杀手隐匿性乙型肝炎不容忽视！

　　案例：
　　近日，一名肝硬化患者自诉无肝炎病史，且饮食如常，无恶心厌油、腹胀、腹痛、肢体无力等不适症状，但最近体检做肝胆脾彩超时提示肝硬化。
　　说检查结果显示：患者肝功能基本正常，乙肝表面抗原为阴性，但乙肝病毒基因(HBV-DNA)为阳性，则考虑为隐匿性慢性乙肝病毒感染所致的肝硬化。
　　01  什么是隐匿性乙型肝炎病毒感染？
　　隐匿性乙型肝炎病毒感染（occult hepatitis B virus infection，OBI）亦称隐匿性乙型肝炎（occult hepatitis B，OHB），是指血清HBsAg阴性的个体，但血清和（或）肝组织内HBV DNA阳性，伴或不伴抗-HBc或抗-HBs，是HBV感染的一种特殊形式。隐匿性乙型肝炎（OHB）的发生机制尚未明确，其与慢性肝病、肝细胞癌（HCC）的发生、发展及治疗密切相关。
　　02  发生隐匿性乙肝感染的常见原因
　　隐匿性乙肝感染的发生原因较多，主要有以下几种常见原因:
　　HBV DNA复制水平低
　　临床上，隐匿性乙肝病毒感染存在多种形式，如肝功正常、HBsAg阴性者，可在急性HBV感染恢复后，也可能在慢性乙型肝炎（CHB）患者自发或使用抗病毒药物后出现。隐匿性乙肝病毒感染者肝脏HBV DNA水平一般低于105拷贝/ml。
　　HBV基因变异
　　隐匿性乙肝病毒感染与抗-HBs阴性、抗-HBs低水平和逃避S基因突变有关。病毒变异是致隐匿性乙肝病毒感染发生的原因之一，除少数HBsAg变异无法被检测试剂所辨识外，多数变异可以同野毒株一样被辨识，大多数隐匿性乙肝病毒感染是由于HBV DNA的低水平复制所致。
　　HBV整合
　　HBV整合到宿主染色体中导致HBsAg表达的改变和HBsAg阴性感染OBI患者中可检测到整合型HBV DNA，HBV DNA的整合可导致HBV DNA序列重排，引起HBsAg表达的改变。HBV DNA的高整合率与HBV感染和肝硬化的发生密切相关。
　　宿主免疫应答异常
　　HBV感染的转归取决于病毒复制和机体免疫系统的相互作用与平衡，细胞免疫介导的免疫应答是中止HBV DNA复制的主要机制。HBV生活周期中产生的共价闭合环状DNA（ccc DNA）作为附加体存在于细胞核中，仍然作为与隐匿性乙肝病毒感染有关的分子基础以及基因转录的模板。隐匿性HBV携带者HBsAg阴性状态是强大的抑制病毒复制的机制，可能是由于宿主的免疫反应，合并感染其他传染性病原体和遗传因素等所致。
　　受其他病毒感染的干扰
　　对合并隐匿性乙肝病毒感染的HCV慢性感染者进行抗逆转录病毒治疗时，随着HCV RNA复制被抑制，HBV DNA载量却在增加。HBV和HCV混合感染肝细胞中HBV DNA水平低于单纯HBV感染的肝细胞，混合感染时存在相互干扰、抑制，血清HBsAg表达通常被延迟，且水平相对较低、持续时间相对较短，可能与HCV核心蛋白抑制HBV相关。感染血吸虫也能抑制肝实质细胞HBV DNA的复制。另外，长期饮酒可以降低HBV DNA的表达。
　　HBV免疫复合物
　　急性自限性HBV感染者恢复后，虽然血清中抗-HBs阳性，但仍能检测到HBV DNA颗粒，患者HBV DNA阳性率高达91%。急性乙型肝炎早期HBV可以自由形式和免疫复合物（immune complex，IC）形式存在，在HBsAg转为抗-HBs后就转化为以IC为主，这表明血清中的HBVDNA与抗-HBs形式的IC可能会促成OBI的发生。
　　检测试剂的灵敏度和质量问题
　　血清HBV DNA特异性抗原或抗体水平低于该试剂盒检测的灵敏度时，乙型肝炎病毒血清学标志物常会漏检。
　　03  OBI的危害
　　❶ OBI 患者因为并不知道被HBV感染，因此往往不会定期检查，哪怕发现有肝功能异常，亦不会使用抗病毒治疗，从而导致病情持续加重，出现 肝硬化 、甚至 肝癌 。
　　❷ OBI 患者在使用免疫抑制剂治疗后，容易出现肝炎活动，甚至发展为致命性的 肝衰竭 ；使用 OBI 患者的肝脏进行肝移植等治疗，亦可能引起乙肝的传播及复发。
　　❸ OBI 的存在对输血、血液透析安全亦会造成极大的安全隐患，可造成乙肝的传播。
　　04  OBI如何检测？
　　‍比较可靠的诊断是肝组织的rcDNA或cccDNA的检测，但由于肝穿是有创检查，而隐匿性乙型肝炎人群症状较轻，在临床实践过程中难以广泛通过肝穿来诊断。
　　目前多采用血清HBV-DNA检测，由于不同商品试剂盒检验灵敏度的差异，存在假阴性的可能。但近年来，国内已逐步普及高敏HBV-DNA，使得过去难以发现的OBI出现比率进一步升高。抗-HBc也可作为替代指标，但也存在一定比例的OBI人群阴性。‍