非酒精性脂肪肝病是如何发展为重症的？

　　近十多年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪肝病 （MAFLD，原称NAFLD）已成为一种日益严重的流行病，在肥胖人群中高达90%的人患有MAFLD，在2型糖尿病患者中这一比例为60%，还有20%的体重正常者也会受到NAFLD的影响。总的来说，全球每4个人中就有1人患有MAFLD。
　　MAFLD是以肝脏脂质蓄积为特点，并伴有炎症和胰岛素抵抗，大量被诊断为MAFLD的患者进一步将发展为非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）。在严重的情况下，NASH还将发展为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌，最终导致患者死亡。近几年，肝癌死亡率持续攀升，在2020年全球癌症发病率中排名第六，在癌症死亡人数排行中排名第三。要避免发展为重症，首先要避免脂肪肝进一步恶化导致肝脂肪变性。健康饮食和运动都是有效的方法。
　　肝脂肪变性、炎症和肝细胞肿胀程度越高，脂肪肝的严重程度越高，这反过来又与进行性肝纤维化密切相关。肝纤维化是肝相关发病率和死亡率的主要预测因子。然而，从相对良性的脂肪肝状态发展为晚期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的机制研究人员还尚未完全理解。然而，只有了解这种疾病威胁生命的机制，才是寻求治疗方法和预防措施的关键。
　　近日，发表在《Cell Metabolism》 （IF=27.3） 上的一项研究中，来自德国环境健康研究中心领导的研究团队揭示了非酒精性脂肪性肝炎的细胞机制，并为开发有效疗法提供了新的潜在靶点。
　　在健康的肝脏中，肝细胞约占所有细胞的70%；肝星状细胞（HSC）、肝巨噬细胞（LM）和肝内皮细胞（LEC）构成了其余细胞。除了负责大部分的肝脏代谢功能，肝细胞还分泌广泛的信号分子，即参与系统代谢调节的肝细胞因子。
　　在NASH的进展过程中，应激和死亡的肝细胞主要通过释放促纤维化介质，如骨桥蛋白（OPN）和hedgehog配体，或通过释放促纤维化损伤相关分子模式（DAMP）促进巨噬细胞的募集并激活HSC。然而，研究人员尚未了解肝细胞因子的特性在NASH晚期阶段是如何改变的。
　　在这项研究中，研究人员通过利用比较基因组学分析了对照组和饮食诱导的轻度/晚期NASH小鼠模型中控制肝细胞的发育和特性。
　　他们发现，在NASH进展过程中，肝细胞基因组和转录环境的全面改变，导致了肝细胞特性的丧失。肝细胞重编程受到纤维化激活转录因子网络的紧密协同控制，如转录因子Elf-3（ELF3）和锌指蛋白GLIS2（GLIS2）。ELF3和GLIS2控制肝细胞中NASH激活的基因程序，指导了NASH进展过程中肝细胞和非实质细胞之间的相互＂串扰＂，从而调节疾病进展。
　　总之，这项研究揭示出一个纤维化激活的肝细胞转录因子 (TF) 网络，它通过控制影响肝星状细胞中疾病激活的基因程序来协同控制NASH进展。该研究强调了肝细胞转录因子中枢不仅是肝细胞功能障碍的重要决定因素，也是NASH进展过程中的重要决定因素。研究人员推测，在NASH激活的肝细胞中特异性地靶向这种调节中枢，从而干扰决定NASH进展的转录因子网络，可以为治疗NASH的更有效的药物设计铺平道路。
　　论文链接：
　　https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.005