三大抗癌绝招！JNJ372克服耐药，稳了？

　　Amivantamab（JNJ-372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已经中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的EGFR 外显子20插入突变（EGFR 20ins）非小细胞肺癌治疗。近日美国FDA正式批准Amivantamab上市，患者终于有了可靠的靶向治疗药物。除了治疗EGFR 20ins，Amivantamab联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗奥希替尼耐药患者也显示出不错的疗效。目前Amivantamab已在国内开展临床研究。
　　01Amivantamab的三大抗癌绝招
　　Amivantamab作为新型EGFR/MET双特异性抗体，它有三大抗癌绝招。第一个绝招就是通过和肿瘤细胞表面的EGFR、MET受体结合，直接从源头上抑制EGFR、MET信号通路。第二个绝招就是降解EGFR、MET受体，也是直接掐断EGFR、MET信号通路的源头。
　　第三个绝招就厉害了，单抗类药物还能调动免疫系统攻击肿瘤细胞，这有个拗口的专业名词叫抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），原理就是JNJ-372这类单抗药物跟肿瘤细胞表面的特定受体结合后就挂在肿瘤细胞表面，免疫系统就误以为这是细菌或病毒入侵，就会派出免疫细胞，主要是NK细胞去裂解被抗体结合的肿瘤细胞。
　　02Amivantamab单药降低EGFR 20ins患者47%死亡风险
　　FDA批准Amivantamab是基于CHRYSALIS研究的数据，疗效评估队列纳入81例含铂化疗耐药患者，所有患者均接受过含铂化疗，46%的患者接受过免疫治疗，25%的患者接受过包括三代TKI在内的EGFR-TKI治疗。可以说这些患者已经把能用上的药物都大部分用过了。
　　研究结果显示 Amivantamab治疗的客观缓解率（ORR）为40%，有3例（4%）完全缓解 ，29例（36%）部分缓解， 中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月 。39例（48%）疾病稳定，临床获益率为74%。
　　63例患者进行了ctDNA 二代测序，发现 不同的EGFR 20ins突变类均有获益 ，C-螺旋内插入的ORR为 100%，但仅有1例患者。近环插入（767A-772P）54例患者，ORR为41%，临床获益率70%，远环插入（773H-775C）8例患者，ORR为25%，临床获益率75%。未进行ctDNA检测18例，ORR为39%，临床获益率83%。
　　图一 Amivantamab治疗后肿瘤变化瀑布图以及不同插入区域的ORR
　　Amivantamab疗效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在数据截取时仍在接受治疗， 20例（63%）缓解持续至少6个月。81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月 ，这在3线治疗中是非常不错疗效，是大样本量研究中最长的生存期数据。
　　图二 肿瘤大小随时间变化，绿色为完全缓解，蓝色为部分缓解，橙色为疾病稳定，红色为疾病进展，可见大部分肿瘤都能有缩小并维持较长的时间。
　　ASCO线上年会报道Anna Rachel Minchom等人的研究显示 Amivantamab 的疗效相比真实世界中治疗含铂化疗耐药EGFR 20ins的疗法好很多， 可将患者死亡风险降低47% (HR = 0.53 [95% CI, 0.33, 0.86]) 。
　　图三 Amivantamab与真实世界中的疗法比较疗效
　　CHRYSALIS研究显示 Amivantamab的不良反应类型与EGFR、MET通路抑制剂基本一致，以皮疹(86%)和甲沟炎(42%)为主，皮疹导致2%的治疗终止。输液反应 (IRR; 66%)发生率较高, 94%的输液反应发生在第一次输注时，后续输注极少再发生。腹泻发生率为12%，8.5%为1-2级，3.5%为3级。
　　肺腾了解到，国内正在开展 JNJ-372±卡铂/培美曲塞治疗EGFR20插入突变的III期临床试验。如果您有意向参与，欢迎联系小助手！ 肺腾助手平台有专业且经验丰富的临床招募协助人员，会事无巨细地帮您解决临床入组过程中可能遇到的各种问题。
　　03Amivantamab联合拉泽替尼挑战奥希替尼耐药
　　今年ASCO线上年会报道CHRYSALIS研究扩增队列数据显示Amivantamab联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者客观缓解率达36%。
　　拉泽替尼是在韩国获批的第三代EGFR靶向药，是一种在奥希替尼骨架基础上进行修改开发的药物。在这个研究中 拉泽替尼的剂量为240mg，每天一次口服 。 Amivantamab剂量根据体重调整，小于80kg为1050mg，大于等于80kg为1400mg，第一周期每周静脉滴注一次，之后的治疗周期为每2周静脉滴注一次 。
　　研究纳入45例患者，客观缓解率36%，其中1例完全缓解，15例部分缓解，中位缓解持续时间为9.6个月，69%的患者缓解超过6个月，中位无进展生存期为4.9个月 。
　　最常见不良反应为输液反应（78%），皮疹（痤疮样皮炎51%，皮疹27%），甲沟炎49%，多数为1-2级。3级以上不良反应比例为16%。因不良反应，18%的患者减量，4%的患者永久停药。
　　图三 肿瘤大小随时间变化，绿色为完全缓解，蓝色为部分缓解，橙色为疾病稳定，红色为疾病进展，可见大部分肿瘤都能有缩小并维持较长的时间
　　检测了44例患者的外周血浆游离DNA和29例患者的病理组织，其中17例患者为EGFR或MET信号通路为主的耐药机制，28例患者为其它耐药机制。对于17例EGFR或MET耐药机制的患者，客观缓解率47%，疾病控制率82%，中位缓解持续时间10.4月，中位无进展生存期6.7月。
　　图四 EGFR或MET信号通路为主的耐药机制患者的疗效
　　对于28例其它耐药机制的患者，客观缓解率29%，疾病控制率54%，中位缓解持续时间8.3月，中位无进展生存期4.1月。8例部分缓解患者，耐药机制不明确。
　　图五 其他耐药机制患者疗效
　　研究中有20例患者有足够的肿瘤组织样本进行EGFR/MET的免疫组化检测，将EGFR+MET H score≥400定义为IHC阳性。10例EGFR/METIHC+患者，客观缓解率90%，疾病控制率100%，中位缓解持续时间9.7月，中位无进展生存期12.5月。
　　图六 患者IHC检测结果与疗效
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