揭开皮肤无疤痕愈合的秘密

　　原创：吴智明医生
　　审核：广州中医药大学第一附属医院 王海彬教授
　　文章所属：王海彬教授团队，转发请标明出处。
　　皮肤是人体最大的器官，皮肤的作用从抵御微生物到调节体温。它也有一个相当大的缺陷：严重受损的皮肤可以治愈，但不能再生。相反，它会形成疤痕。这些疤痕不仅是外观缺陷。疤痕组织会限制活动，并且由于缺少汗腺，因此会阻止身体冷却。尽管疤痕似乎比正常皮肤厚，但实际上更加脆弱。
　　疤痕似乎是不可避免的。但是，三十年前，当一位美国的儿科外科医生开始对胎儿进行首次外科手术时发现，他经子宫对胎儿造成的切口似乎完全无疤痕愈合了。
　　研究人员很快认识到：通过解读子宫内愈合的病理过程，可能会发现促进子宫外无疤愈合的方法。
　　18年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个涉及＂喷涂＂皮肤的治疗方法，许多其他皮肤愈合产品正在临床试验中。
　　疤痕替代是一种进化优势
　　割伤皮肤会流血，然后它会愈合。皮肤破损的早期，破损的血管会形成血凝块以维持血流通畅，从而开始大量的炎症反应。免疫细胞充斥整个破损区域以清除细菌和碎片，而皮肤外层中称为角质形成细胞的细胞迅速分裂，从而闭合伤口并防止感染。接下来，伤口开始填充。被称为成纤维细胞的纺锤形细胞迁移到受损区域，并分泌胶原蛋白和其他为组织生长提供必需框架的蛋白质，伤口通常在受伤的三周内完成愈合的整个过程。
　　但是，如此迅速的愈合有一个重大缺点。这些快速修复通常会导致疤痕，尤其是在伤口较深时。在健康的皮肤中，胶原纤维形成有序排列的格子。但是在伤口愈合过程中，成纤维细胞将胶原纤维彼此平行放置，从而形成坚硬而脆弱的组织。那是因为进化选择了速度而不是完美。在发现抗生素之前，缓慢的恢复可能意味着伤口的感染或经历长时间的出血。
　　当这种对皮肤的修复很小时，它们不会带来太大的问题。但是大的疤痕可能改变生活。疤痕组织没有正常皮肤所具有的伸展性，活动性和运动范围。当疤痕覆盖关节时甚至无法握住筷子或举起手臂来洗头。
　　但是疤痕可能并非不可避免。胎儿皮肤仅在妊娠后期才开始瘢痕形成，这表明人类皮肤至少具有一些再生能力。
　　神奇的成纤维细胞
　　胎儿伤口并不是唯一能够抵抗瘢痕形成的伤口。老年人的疤痕通常比年轻人薄。为了了解原因，研究人员通过在啮齿动物的耳朵上打孔，比较年轻小鼠和年老小鼠的伤口愈合情况。在1月大的动物中，这种伤口愈合时留下了很厚的疤痕，并且从未完全闭合，这类似于人的耳环孔。在18个月大的老鼠中（大约相当于65岁的人），愈合时间更长，但是孔完全闭合且疤痕较少。对于小鼠背部的伤口也有相同的观察结果。
　　研究人员想知道幼鼠血液中的一种成分是否会促进疤痕的形成。为了验证这个想法，他们将老年小鼠和年轻小鼠结合在一起，通过一种称为共生的手术技术为他们提供了一个共享的循环系统。研究小组发现，暴露于幼小动物的血液会导致老年小鼠的伤口疤痕。进一步的实验揭示了可能的罪魁祸首：Cxcl12，该基因编码一种称为基质细胞衍生因子1（SDF1）的蛋白质。当研究小组剔除SDF1时，即使是幼小的动物的伤口也愈合得几乎没有疤痕。该发现提示人们实现无疤伤口愈合的途径：抑制CXCL12的活性。
　　实际上，市场上已经存在一种干扰SDF1途径的药物– plerixafor。该药物用于从某些类型的癌症患者中动员骨髓干细胞。研究人员希望在临床试验中测试plerixafor是否可以最大程度地减少瘢痕的复发。该团队还研究了SDF1如何促进最初的疤痕形成。
　　疤痕形成是一个复杂的过程，而SDF1只是其中一部分。
　　成纤维细胞也是疤痕形成过程中不可忽略的重要因素。长期以来，人们一直将疤痕的形成归咎于这些细胞。研究人员发现，成纤维细胞由不同种类的细胞组成，某些特定类型的细胞在瘢痕形成中的作用似乎要比其他细胞大。
　　在2015年，研究人员对老鼠背部皮肤上的成纤维细胞进行了深入研究。他们发现成纤维细胞的两个谱系中只有一个表达突变的同源异形盒蛋白1（homeobox protein engrailed-1 ），它负责大多数疤痕组织的形成。当研究小组不使用小鼠中的那些细胞时，伤口愈合得更慢，但形成的疤痕组织也更少，类似于缺乏SDF1的小鼠所发生的情况。研究人员认为，如果能够找到一种方法来鉴定并阻断人体内的相同成纤维细胞，则可能以一种再生而非疤痕替代的途径促使伤口愈合。
　　尽管某些成纤维细胞明显促进疤痕形成，但其他研究表明，成纤维细胞也有助于再生愈合。
　　大约十年前，研究人员正在尝试建立小鼠模型，以了解干细胞在毛囊中的作用。科学家们长期以来一直认为，成人毛囊的缺失是不可逆转的。但是随后，研究小组注意到了一件奇怪的事情：当他们在正常老鼠的背部上造成一个大的伤口时，头发会在伤口的中部重新出现。
　　更奇怪的是，毛囊周围的皮肤似乎正常，并且在其下方形成了一层脂肪--通常在疤痕组织下不会出现这种现象。2017年，另一个研究团队的小鼠实验表明新的毛囊分泌称为骨形态发生蛋白（BMP）的生长因子，该生长因子可以将成纤维细胞转化为脂肪细胞。一旦获得毛囊，就可以使皮肤正常化。
　　人类成纤维细胞似乎也能够从成纤维细胞跃迁为脂肪。当研究小组从疤痕中取出此类细胞并将其暴露于BMP或放置在分泌BMP的毛囊附近时，它们也变成了脂肪细胞。这一研究成果可能使受伤的皮肤再生而不是形成疤痕。从实验室到市场
　　皮肤再生仍然是一个遥远的目标，但是一些公司正在努力将伤口愈合疗法推向市场。由美国食品药品监督管理局批准并由加利福尼亚州巴伦西亚的生物技术公司Avita Medical出售为ReCell的喷雾式皮肤系统就是一个成功的例子。
　　为了准备治疗，外科医生从患者身上去除了一块邮票大小的皮肤，并用一种​​能消化皮肤成分细胞的酶浸润皮肤，将完整的皮肤分解为成纤维细胞，角质形成细胞和产生色素的黑素细胞。然后将这些细胞装入带喷嘴的注射器中，然后喷洒到患者的伤口上。有烧伤需要皮肤移植的人通常会从身体未被烧伤的部位获取皮肤。外科医生仅采用皮肤的顶层来制作这些皮肤移植物，这些移植物被称为厚膜移植物。一项临床试验表明，对于患有二度烧伤的人，这种烧伤会影响皮肤的表皮层和真皮层，ReCell疗法的效果与传统的移植物一样，但所需的供体皮肤要少得多。尽管可以将厚薄的移植物切成一个网眼，覆盖面积约为其大小的三倍，但ReCell可以治疗的皮肤伤口比供体皮肤大80倍。ReCell也可以与网状移植物结合使用，以治疗更深的烧伤。
　　参考文献：
　　Willyard C. Unlocking the secrets of scar-free skin healing. Nature. 2018;563(7732):S86-s8.