预防胜于治疗！有乳腺癌家族史的你不可不知

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　　随着人们健康意识的增强和技术的发展，肿瘤早筛越来越多的走进大家的视野，乳腺癌作为女性健康第一杀手，发病率正逐年增加且越来越年轻化，除环境等因素外，遗传因素更不可忽视，本文将带您一起了解乳腺癌基因检测的意义。
　　内容摘要
　　1、全球女性乳腺癌首次超过肺癌成为发病率第一恶性肿瘤 ；
　　2、有乳腺癌家族史的女性患癌风险更高，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变；
　　3、 遗传性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因突变约占15%，与乳腺癌风险评估、手术治疗、化疗及靶向治疗疗效相关；
　　4、获药监局批准的合规的BRCA1/2检测产品是保证乳腺癌患者获得准确治疗的前提；
　　5、指南 推荐 有意愿进行基因检测的乳腺癌高风险女性可行BRCA1/2基因检测；必要时可同时检测 CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1 等乳腺癌易感基因；
　　乳腺癌的发病现状
　　根据国际癌症研究机构（IARC）最新统计，2020年，全球新确诊乳腺癌占新增癌症病人总数的11.7%[1]， 女性乳腺癌首次超过肺癌成为发病率第一恶性肿瘤 。中国国家癌症中心的统计数据，中国每年乳腺癌发病人数约为30.4万，占女性全部恶性肿瘤发病总人数的17.1%[2]。
　　左图：2020年全球主要新发癌症类型[1] ；右图：中国前10位恶性肿瘤发病现状[2]
　　乳腺癌的危险因素
　　乳腺癌的发生受环境因素和遗传因素的共同影响， 中国女性乳腺癌筛查与早诊早治指南 （2021，北京）[3] 推荐，具有以下相关危险因素的人更容易患乳腺癌。
　　图片来源：摄图网
　　乳腺癌和BRCA1/2基因
　　研究表明， 遗传性乳腺癌占所有乳腺癌的比例大约是5-10% ，家族性乳腺癌所占比例大概是 15-20% [4]。其中， 遗传性乳腺癌患者BRCA1或BRCA2基因突变者约占15% 。BRCA1和BRCA2均属肿瘤抑制基因，全称为乳腺癌易感基因1（breast cancer gene 1，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（breast cancer gene 2，BRCA2）。BRCA1/2基因通过 同源重组修复（HRR） 途径对DNA双链断裂进行修复，如果BRCA基因突变导致BRCA蛋白功能缺陷，影响基因组的稳定性，就可能引起多种癌症的发生[4]。
　　乳腺癌BRCA1/2基因检测意义
　　风险评估
　　乳腺癌相对于其他癌症来说，具有明显的遗传易感性， 携带有BRCA1/2基因突变的女性和男性罹患乳腺癌风险均显著增加 [5]  。 BRCA1/2基因致病性突变使女性发生 乳腺癌风险提高5倍 ，发生卵巢癌风险提高10~30倍。乳腺癌高风险人群，了解BRCA1/2基因状态，有助于评估相关肿瘤的遗传易感性、制定相应的遗传管理措施，包括采取预防性手术、制定定期筛查方案、家属遗传风险评估等。
　　治疗指导
　　对于已经确诊的乳腺癌患者，基因检测具有明确的治疗指导价值。研究表明， BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者不适宜接受保乳治疗 [6]，多种肿瘤中 BRCA1/2基因突变可以预测对含铂化疗以及PARP抑制剂的治疗疗效 [7-9]。
　　预后判断
　　得了癌症，除了治疗，家人更关心的是＂患者大概还有多长时间？＂。有研究报道，携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者相比于BRCA1/2基因没有突变的患者有着更好的预后，生存期更长，且BRCA2基因突变的卵巢癌患者相比于 BRCA1基因突变者预后更好。而对于乳腺癌患者，从目前的研究中尚不能得到一致的结论［4］，因此BRCA1/2基因状态是否与乳腺癌患者预后直接相关仍需要更多的研究证据来明确。
　　哪些人应该做BRCA基因检测
　　了解了乳腺癌BRCA基因检测的意义，那么到底哪些人应该做BRCA基因检测呢？
　　中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识 （2018版）推荐符合以下临床特征的乳腺癌患者进行BRCA1/2基因检测[10]，以预测化疗或靶向治疗疗效，辅助指导手术决策等。
　　除了符合上述临床特征的乳腺癌患者，国内外指南也推荐，家族中已知有BRCA基因突变的，家族中有两到多人患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌的，家族中有男性乳腺癌的，等 高风险人群，考虑进行BRCA基因检测 ，必要时可同时检测 CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1 等乳腺癌易感基因。基因突变者后续可以进行定期筛查、预防性手术切除、预防性用药等。
　　BRCA基因检测平台该如何选择
　　BRCA基因检测与乳腺癌的风险评估、治疗等息息相关， 合规的检测产品则是保证患者获得准确治疗的前提 。获得药监局批准的 《医疗器械注册证》 则意味着该产品已经过权威质检机构检验合格、测试结果准确、且通过严格的临床研究论证，在各家医疗机构检测均能保证较高的一致率，这样的产品有政府的监管背书，检测结果准确可靠！
　　2019年2月，我国药监局批准了国内首个，也是目前唯一获批的BRCA1/2基因突变检测试剂盒，作为奥拉帕利的伴随诊断 ，可为临床肿瘤患者提供合规、可靠的BRCA1/2基因检测。
　　人类BRCA1基因和BRCA2基因突变检测试剂盒特点
　　总而言之，BRCA基因检测，需要使用合规的有 《医疗器械注册证》 的试剂，在有资质的实验室，由持证的技术人员通过有资质的检测仪器进行检测，经由有证的注释软件进行结果注释后，由专业人员进一步解读后出具合规的检测报告，保障患者获益最大化。
　　遗传性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基因突变约占15%，BRCA基因是同源重组修复（HR）通路中的重要基因，目前研究发现同源重组是由多种分子参与的精确调控过程，包括ATM， BRCA1/2， CHEK2， BARD1， BRIP1，Mre11， RAD50， NBS1， RAD51C， RAD51D及 PALB2，此外， 该部分基因突变将占卵巢癌的50%，乳腺癌的20%，提示可以有更多的人群可能从PARPi治疗中获益。以上述国内唯一获批BRCA1/2基因突变检测试剂盒的开发者——艾德生物等为代表的多家基因检测企业，也陆续推出包含核心基因BRCA1/2在内的HRR、HRD检测 ，以及遗传性肿瘤基因检测等产品，为临床实验室自建项目（LDT）提供检测服务支持，满足不同患者基因检测需求。
　　参考文献：
　　[1] Freddie, et al. ＂Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. ＂ CA: a cancer journal for clinicians (2018).
　　[2]郑荣寿等. ＂2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.＂ 中华肿瘤杂志 41.1(2019):19-28.
　　[3]中国抗癌协会等. ＂中国女性乳腺癌筛查指南.＂ 中国肿瘤临床 9(2019).
　　[4]《基于下一代测序技术的BRCA/基因检测指南(版)》编写组. ＂基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版).＂.
　　[5] Pagon, R. A., et al. ＂BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer -- GeneReviews(®).＂ University of Washington, Seattle (1993).
　　[6] Cao, W., et al. ＂Risk of ipsilateral breast tumor recurrence in primary invasive breast cancer following breast-conserving surgery with BRCA1 and BRCA2 mutation in China.＂ Breast Cancer Research and Treatment (2019).
　　[7] Byrski, T., et al. ＂Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. ＂ Journal of Clinical Oncology 28.3(2010):375-379.
　　[8] Scott, E., et al. ＂Intermediate and longer-term outcomes from a prospective active-surveillance program for favorable-risk prostate cancer. Tosoian JJ, Mamawala M, Epstein JI, Landis P, Wolf S, Trock BJ, Carter HB. J Clin Oncol. 2015 Oct 20;33(30):3379-85. [Epub 2015 Aug 31]. ＂ Urologic Oncology 35.3(2017):121-122.
　　[9] Kaufman, B., et al. ＂Olaparib Monotherapy in Patients with Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation.＂ Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 33.3(201
　　[10]中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会等. ＂中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版).＂ 中国癌症杂志 (2018).