读文献以为是顽固性婴儿湿疹，没想到是朗格汉斯细胞增生症

　　pediatrics in review 是美国儿科学会旗下的一个旨在分享儿科病例，帮助儿科医生保持临床知识的更新的一本杂志。其中有很多有意思，对于临床认识非常有帮助的病例，其中还有一些章节对于某些疾病会做系统的讲解，并且会还会有一些小测试，读一读非常受益。
　　今天来读一篇 pediatrics in review 上刚发表的一篇病例文章：
　　Recalcitrant Rash in a 7-month-old Infant（七个月婴儿的顽固性皮疹）
　　Jennifer L. et al. Recalcitrant Rash in a 7-month-old Infant. Pediatrics in Review, Feb 2021, 42 (2)
　　在过敏、哮喘和免疫门诊，一位7个月大的男婴，因皮疹问题来就诊。
　　既往史：
　　新生儿期明显的体重增长缓慢，反复鹅口疮。
　　3个月时因为呼吸道病毒感染短暂住院一次。
　　主诊医生转介到过敏、哮喘和免疫门诊是因为尽管经过各种药物治疗，但是顽固性的皮疹仍无法得到改善。
　　皮疹从2个月大时开始出现，虽然在过去的5个月里皮疹有消有长，但从来没有完全好转。
　　在3个月大时因呼吸道疾病住院时，由于担心是疥疮，皮疹用氯氰菊酯治疗了两次，同时还使用了局部激素软膏进行治疗湿疹，同时因为担心真菌和细菌感染口服抗真菌药和抗生素。尽管有这些治疗，皮疹没有明显的改善，它继续蔓延到整个腹股沟区，躯干，面部和头皮。
　　图1. 头皮和耳部有黄色斑块，伴有明显红斑
　　体格检查：精神反应好，但在检查过程中，他不停地抓身上的皮损。头皮上有厚厚的油腻的黄色斑块，并伴有明显的炎症(图1)，躯干上有红褐色的病变，腹股沟皱襞和颈部有 严重的皮肤剥脱性红斑 。
　　左鼓膜有一层厚厚的白色渗出物。
　　2颗下门牙后面有一个 不规则形状的硬肿物 ，约1.5厘米（图2)，还有他牙龈上有白色斑块。
　　图2
　　实验室检查显示肝功能和骨髓功能正常，炎症标志物没有增加，也没有HIV感染或其他免疫缺陷的证据。
　　颅骨X线片显示至少2个边界清晰的透明病灶；较大的病灶约1.3×1.3cm，可见于枕骨上，较小的病灶在前人字缝处(图3)。随后的检查显示，至少有3个颅骨病变，但未显示颅骨外的病变(图4)。皮肤活检和基因检测做出了诊断。
　　图3
　　头颅侧位片，大箭头显示更大的病变突出在枕骨上。小箭头显示较小的病变在人字缝
　　图4
　　颅骨的X线照片显示至少有3个病灶(箭头)在枕骨和颞骨上。 诊断
　　婴儿皮疹的鉴别诊断范围很广，但最常见的疾病是湿疹、脂溢性皮炎、尿布皮炎和病毒性皮炎。然而，当顽固性皮疹经常规治疗难以改善时，在 鉴别诊断时应考虑朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)。
　　其中1处皮损活检显示真皮浅表浸润，免疫组化提示： CD1a和S100染色阳性 。基因测序显示 BRAF  V600E突变。 后续病程
　　经初步实验室检查和影像学检查，明确提示 朗格汉斯细胞组织细胞增生症为诊断，
　　立即接受血液学/肿瘤学检查，并开始用长春新碱和泼尼松进行全身化疗。
　　皮肤症状有所改善( 图5 )
　　在前6周内，他的下门牙后面的肿块已经消退了 （图6) 。
　　他预计将完成满12个月的全身化疗，以减少复发的风险。
　　图5. 化疗3周后皮损改善
　　图6. 化疗3周后口腔病变消退讨论
　　对于常见的皮肤病经过适当的治疗，但没有明显的改善的婴儿，我们对于朗格汉斯
　　细胞组织细胞增生症（LCH）的关注很高。
　　基于这一认识，再加上下门牙后的不规则的肿块，和耳漏，以及x线检查结果都与LCH相符，皮肤病变活检证实了这一诊断。
　　LCH是一种罕见的组织细胞疾病，可发生于任何年龄，但大多发生在婴儿和儿童，诊断的高峰年龄在1~3岁，也可见于成人，甚至老人。
　　婴儿的发病率最高，每年接近10/100万。
　　LCH的遗传学尚未充分明确。尚无证据表明LCH患者的亲属发生LCH的风险增加。
　　一项回顾性报道，在诊断时以下部位的受累情况的发生率(按发生率从高到低排列)：
　　● 骨–77%
　　● 皮肤–39%
　　● 淋巴结–19%
　　● 肝脏–16%
　　● 脾脏–13%
　　● 口腔黏膜–13%
　　● 肺–10%
　　● 中枢神经系统–6%
　　朗格汉斯组织细胞增生症的临床表现取决于病变部位。 骨病变常表现为骨痛、肿胀等。 皮肤病变多为湿疹样皮疹， 皮肤病变常为就诊的首要症状，皮疹呈各种形状。婴儿可能表现为身体任何部位表面的褐色至淡紫色丘疹。皮疹主要分布在躯干、头皮发际和耳后，从斑丘疹到发生渗出（类似于湿疹或脂溢性皮炎），甚至出血，结痂、脱屑等形态不一。各期皮疹可同时存在或一批消退一批又起。 婴儿可有外耳道流脓，耳漏。 因垂体受累而以中枢性尿崩症起病的患儿， 会有口渴和多尿等症状。 肺 LCH 可表现为咳嗽、呼吸困难或胸痛。 此外，患儿还可以有全身症状，如乏力、发热、 体重减轻等。
　　在临床表现上，大多数儿童只有单器官受累，典型的单灶性骨损害，表现为肿胀或疼痛。头骨是最常见的骨骼受累。骨是最常见受累的部位(77%)，皮肤是第二常见部位(39%)，但在婴儿中最常见。但几乎每个器官系统的LCH都有报道。皮肤病变在LCH中可以类似脂溢性皮炎或湿疹，通常被误诊为这类皮肤疾病过程。而且LCH相关的皮肤病变也可能是瘙痒性皮疹。
　　临床表现是LCH的诊断前提。在这一前提下，对病变组织进行组织学和免疫组化检查是确诊手段。确诊关键是病变组织找到 LCs 以及 CD1a 和/或 Langerin（CD207）染色阳性。病理组织细胞染色CD1a(抗原呈递细胞的标志)和CD207(只在Langerhans细胞中表达)。S100是在Langerhans细胞中发现的一种蛋白质。
　　丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)通路参与细胞外信号向细胞核的传导，调节细胞的分化、增殖和生长。BRAF激酶在这一过程中起着至关重要的作用。 BRAF  V600E突变可引起通路的结构激活，突变在50%以上LCH患者中存在。
　　一种假说认为，＂体细胞MAPK激活突变产生的前体细胞分化状态，决定了疾病的临床程度和严重程度＂。BRAF V600E突变似乎也增加了初始治疗失败和复发的风险。
　　在LCH的分类包括确定涉及一个还是多个器官，这是通过实验室评估和影像学检查明确， 其中肝脏、骨髓和脾脏是高危器官 ，各有15%的患者受累。
　　LCH治疗取决于是否存在单一器官或多器官受累。
　　因为单一皮肤或骨骼受累者，可能自愈，因此单一器官受累的LCH，没有标准的治；但是应该密切监测定期随访，因为可能进展。
　　对于多器官（系统）受累者，无论是否涉及高危器官，治疗都需要12个月的长春花碱和强的松，以降低复发率和降低后遗症的风险。 LCH-III试验显示，低风险多系统器官受累者在12个月的全身化疗中有37%的复发率，而在较短的疗程复发率则为54%。
　　LCH患者的预后取决于受累程度和最初6周对全身治疗的反应。只有单器官(系统)受累的患者存活率接近100%。 如果涉及高危器官，5年生存率下降到84%。预示预后不良的因素包括年龄较小（<2岁）、高危器官受累和前6周对初始治疗反应不良；在这些危险因素存在的情况下，3年生存率仅为17%。 总结当顽固性皮疹长时间的常规标准治疗不能像预期的那样改善皮肤时，对LCH的强烈怀疑是有理由的。 LCH由病变的活检证实，治疗从密切监测到全身化疗，以降低复发、发病率和死亡率的风险