遗传代谢病诊疗新进展及面临的新挑战

　　遗传代谢病种类繁多，迄今已发现的病种已超过 1 000 种，全球常见的约有 500~600 种。对于IMD 的单一病种来说，其发病率很低，约为万分之一至千万分之一，但这类疾病的总体发病率要比想象中高得多，群体患病率估计在 1%甚至更高 。目前国内常见的 IMD 病种为甲基丙二酸血症、戊二酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症、异戊酸血症、丙酸血症、高苯丙氨酸血症、酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症、枫糖尿症、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、糖原贮积症、尿素循环障碍、Citrin 缺陷症、肉碱缺乏症、多种羧化酶缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、多种酰基肉碱辅酶 A 脱氢酶缺乏症、肝豆状核变性、21-羟化酶缺乏症等 。
　　随着临床医学的发展、IMD 新生儿筛查的广泛开展以及检测技术的完善，新的 IMD 病种不断被发现，IMD 疾病谱也逐渐扩大。如由于发现膜转运蛋白基因突变所致的脑肌酸缺乏症，扩大了物质转运障碍性疾病的范畴；先天性糖基化疾病的发现，使我们认识到一类全新的遗传性生物合成障碍性疾病。此外，对已认识的 IMD 及其变异型再认识也是一种新挑战，如以往认为 β-氨基己糖苷酶 A 缺陷所致的 Tay-Sachs 病主要在婴幼儿时期发病（早发型或经典型），表现为严重精神运动发育迟缓、难治性惊厥发作、视网膜病变，死亡率高；后来发现儿童、成年人中也存在 Tay-Sachs病变，且临床表现明显有异于婴幼儿，即以脊髓小脑综合征样症状（共济失调）为主要临床表现而无智力障碍、惊厥发作和视力受损等，因而称之为晚发型或变异型 。
　　相似的例子还有甲基丙二酰辅酶 A 变位酶及其辅酶缺陷所致的甲基丙二酸血症，新生儿时期发病的甲基丙二酸血症病情危重，死亡率极高，而儿童、成年时期起病的甲基丙二酸血症病情较轻，多在感染、发热或外科手术等应激状态下诱发。起初，人们无法解释相同疾病在发病年龄以及临床表现上的差异性，随着分子遗传学的发展和检测技术的提高，已确认基因突变导致相关酶活性不同改变是其根本原因。
　　此外，一些原来认为不属于 IMD 的疾病，由于发现其发病与某些特异性酶、受体或转运蛋白密切相关而重新归类，例如由于发现 Smith-Lemil-Opitz 综合征患者的智力低下、器官受累等病变是因 7-脱氢胆固醇还原酶缺陷导致胆固醇缺乏的结果，而将其归入 IMD 范畴。总之，IMD 谱的不断扩大，临床表现的多样性和发病年龄的广泛性，对临床和检测医生提出了极大挑战，如何在错综复杂的条件下早期发现和诊断 IMD，需要的不仅是准确无误的检测技术，更需要医务人员对 IMD 的全面认识。
　　分子诊断与治疗杂志 2019年1月 第11卷 第1期 J Mol Diagn Ther, January 2019, Vol. 11 No. 1