新药解读又一广谱抗癌药在美上市，临床应用前景如何？

　　近日，恒瑞医药发布公告称，注射用卡莫司汀已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可以生产并在美国市场销售该药品。
　　恒瑞医药注射用卡莫司汀在2018年9月向美国FDA提交申请，并于今年3月12日获批上市，这标志着恒瑞医药制药国际化取得新成果，也意味着我国医药产业迎来新的突破。
　　图片来源：FDA官网
　　公告显示：卡莫司汀作为亚硝基脲类化合物，可作为单一药物或在姑息治疗中与其他批准的化疗药物联合治疗以下方面：
　　（1）脑肿瘤胶质母细胞瘤，脑干神经胶质瘤，髓母细胞瘤，星状细胞瘤，室管膜瘤和转移性脑瘤；
　　（2）与泼尼松联用治疗多发性骨髓瘤；
　　（3）与其他淋巴瘤合并批准的药物联用治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤；
　　（4）合并其他批准的药物治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。卡莫司汀药物发展史
　　在国内，已有两家药企生产的卡莫司汀注射液，获得国家食品药品监督管理局批准上市，天津金耀药业有限公司于2020年11月获批和河北美图制药有限责任公司于2020年9月获批。
　　注射用卡莫司汀最早是由Emcure Pharmaceuticals Ltd公司研发，1977年获FDA批准上市，商品名为BICNU。卡莫司汀是广泛应用于临床的广谱抗癌药，优点为分子质量比较小，亲脂性比较强，血浆结合率低，可以迅速通过血脑屏障。临床上主要应用于治疗脑部肿瘤，转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，是脑部原发肿瘤(如胶质母细胞瘤)及继发肿瘤术后首选药物。卡莫司汀不同给药方式的疗效
　　脑胶质瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤之一。临床上通常使用外科手术辅以化疗的方式治疗脑胶质瘤，卡莫司汀作为广泛使用的胶质瘤化疗药物，在机体内分解为两种活性成分，一种具有氨甲酰化活性，一种为烷化剂。
　　卡莫司汀静脉给药方式血浆半衰期较短，治疗效果不佳，为延长作用时间，同时降低毒副作用，研究者通过改变给药方式，将卡莫司汀与植入性生物可降解聚合体结合，直接作用于肿瘤局部，改善化疗效果。
　　国外已有临床研究证实以卡莫司汀与聚苯丙生（PCPP-SA）缓释植入剂结合，在恶性脑胶质瘤治疗中疗效显著，且已被美国 FDA 批准用于初治和复发恶性脑胶质瘤的辅助治疗。
　　药物局部缓释在颅内肿瘤的治疗中渐显其优势，这种药物作用的方式可以有效避开血脑屏障，直接作用于肿瘤，保证了作用于肿瘤局部药物浓度的稳定性，从而达到抑制肿瘤发展的目的，同时降低身体其他部位的药物浓度，减少不良反应的发生。
　　一项针对高级别脑胶质瘤采取随机、双盲、安慰剂对照的临床试验结果显示：
　　在患者的总生存期（OS）方面，卡莫司汀缓释植入剂组与安慰剂对照组患者的中位生存时间分别为 20.0 个月和13.0 个月，在患者无进展生存期（PFS）方面，卡莫司汀缓释植入剂组与安慰剂对照组患者的中位生存时间分别为12.7 个月和4.1 个月、卡莫司汀缓释植入剂组效果更为显著，说明卡莫司汀缓释植入剂有利于改善脑胶质瘤患者的功能状态及生活质量，手术切除肿瘤联合卡莫司汀缓释植入剂的治疗方式可有效延长患者的术后生存期。卡莫司汀与其他药物联用取得的进展
　　卡莫司汀单独使用时副作用大，而其他药物联合使用时，可以增加药物的抗肿瘤谱，提高药物治疗效果。
　　此外，联合用药可以减少个别药的剂量，以协同或附加的方式针对关键途径，从而减少毒副作用；药物联用能降低机体耐药性，同时提升抗癌益处，临床上药物联用在治疗复杂疾病时已非常普遍。
　　卡莫司汀与紫杉醇联用
　　卡莫司汀与紫杉醇药物治疗作用比较接近，单独使用卡莫司汀仅能够抑制肿瘤的生长。而卡莫司汀与紫杉醇联用可缓解肿瘤症状，细胞抑制剂的组合可以显著改善恶性胶质瘤的局部化学治疗。卡莫司汀与亚硒酸钠联用
　　前列腺癌是最常见的癌症之一，也是美国男性癌症相关死亡率的第二大原因。卡莫司汀和亚硒酸钠的组合可以克服EGFR介导的去势抵抗性前列腺癌中AR非依赖性生长反应的障碍。因此，卡莫司汀和亚硒酸盐的组合有望成为前列腺癌患者成功治疗的新疗法。卡莫司汀与利托那韦(RTV)联用
　　利托那韦是一种抗反转录病毒药物，Azzalin等人测试了利托那韦和卡莫司汀联合抑制GL261肿瘤的体内实验。结果显示：卡莫司汀的剂量减少五倍的条件下，这种药物组合方式却提高了整体存活率。利托那韦的血脑屏障渗透性差，达不到抑制胶质瘤生长的浓度，但通过与卡莫司汀协同作用的方式，导致机体所需抑制胶质瘤生长的卡莫司汀浓度显著降低。因此，利托那韦与卡莫司汀联用治疗胶质瘤具有临床意义。卡莫司汀与钇替伊莫单抗联用
　　Krishnan团队证实了标准剂量90钇替伊莫单抗(0.4 mci/kg)与高剂量的BEAM (BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑) (Z-BEAM)是治疗非霍奇金淋巴瘤耐受性较好的自体造血干细胞移植预处理方案。Z-BEAM在高危CD20+非霍奇金淋巴瘤组织学层的单中心、单臂二期临床试验结果表明：整体存活率高，复发性死亡率低，并且很少有短期和长期的毒性，证实了该方案的安全性和耐受性。卡莫司汀与其他药物联用
　　卡莫司汀与氟尿嘧啶合用可治疗胃癌及直肠癌；与甲氨蝶呤、环磷酰胺合用治疗支气管肺癌；与氟尿嘧啶、长春新碱、甲氮咪胺组成FIVB方案治疗结肠癌；与氟尿嘧啶及阿霉素组成FAB方案用于胃癌；与长春新碱和甲氮咪胺联用，治疗黑色素瘤；与雄激素联用治疗乳腺癌等。
　　卡莫司汀更多适应症及联合用药尚在研究中，更多的市场潜力有待开发。
　　参考资料：
　　【1】Kevin C. Conlon, Claude Sportes, Martin W. Brechbiel, Daniel H. Fowler, Ronald Gress, Milos D. Miljkovic, Clara C. Chen, Millie A. Whatley, Bonita R. Bryant, Erin M. Corcoran, Karen A. Kurdziel, Stefania Pittaluga, Chang H. Paik, Jae Ho Lee, Thomas A. Fleisher, Jorge A.Carrasquillo, and Thomas A. Waldmann.
　　【2】陈鑫, 吴飞跃, 黄孟军, 罗燕. 抗肿瘤药卡莫司汀临床应用进展[J]. 药物化学, 2018, 6(4): 97-105.
　　【3】刘岱，吉华平.肿瘤切除术联合卡莫司汀缓释植入剂治疗高级别脑胶质瘤的临床研究[J].脑与神经病杂志，2017，25（7）：429-432.