赵维纲教授双胰岛素是预混胰岛素吗？北大糖尿病论坛

　　随着双胰岛素的上市，临床很难区分双胰岛素与预混胰岛素的差别。最近，在北大糖尿病论坛上，来自北京协和医院的赵维纲教授做了题为＂双胰岛素是预混胰岛素吗？＂的主题报告，为听众们解释了双胰岛素与预混胰岛素的区别。赵教授在报告中强调:＂预混胰岛素＂与＂双胰岛素＂字面意义区别不大，双胰岛素是指两种制剂的混合，突出＂两种制剂＂；而预混胰岛素强调＂预先混合＂在一起的行为，目的在于减少注射次数，满足临床方便性需求。两者并不互相排斥，只是角度不同，是互相涵盖的关系。在胰岛素制剂发展历史沿革中，之所以两者起不同的名称，关键在于提示＂双胰岛素＂的制剂＂内容＂，不同于＂预混胰岛素＂。
　　预混胰岛素VS双胰岛素
　　01 研发历程：
　　预混胰岛素的研发可以追溯到动物胰岛素时代，中性鱼精蛋白胰岛素——NPH的诞生是其发展历程中的重要里程碑。1936年Hagedorn教授发现加入鱼精蛋白可延长胰岛素的作用时间，解锁了中长效胰岛素剂型。1950年NPH胰岛素上市，这种含适量鱼精蛋白和低锌离子的胰岛素更为稳定，为与短效胰岛素混合提供了可能性。1961年，中性可溶性胰岛素的出现，才最终实现了与NPH真正混合在同一制剂中配置成预混胰岛素剂型。直到1964年，第一支预混胰岛素诞生，满足了临床减少注射次数的治疗需求。后续进入到人胰岛素和胰岛素类似物的发展阶段，随着重组人胰岛素R和速效胰岛素类似物的诞生，同时代的预混人胰岛素和预混胰岛素类似物也应运而生。预混胰岛素的出现满足了临床方便性的需求，但也存在需要充分混匀、 餐前15~30min注射、NPH作用时间相对短、变异性大、与短效/速效成分叠加产生＂肩效应＂等局限性，需要进一步改良和提升。临床还盼望着有既能减少注射次数，又能同时提供更长效稳定的基础胰岛素与更快起效的速效胰岛素的复合制剂。
　　双胰岛素的研发得益于速效胰岛素类似物尤其是基础胰岛素类似物的发展，1996年起，速效胰岛素类似物——赖脯胰岛素和门冬胰岛素陆续上市，2000年基础胰岛素类似物——甘精胰岛素上市，随后2004年地特胰岛素上市。然而，甘精胰岛素或地特胰岛素并不能与速效胰岛素类似物组成双胰岛素，因两者混合后互相影响药效学作用而无法实现两种胰岛素相互独立的作用。直到稳定长效的德谷胰岛素出现，其与门冬胰岛素组合后仍可独立稳定存在，并各自发挥作用互不影响。2013年，德谷门冬双胰岛素首先被EMA获批上市，成为首个上市的双胰岛素类似物制剂。该制剂有与预混胰岛素制剂根本不同的制剂特点及药代、药效特点。
　　02 活性成分与性状特点：
　　预混胰岛素由单一活性成分组成，即只有一种胰岛素的活性成分，可以是重组人胰岛素R或速效胰岛素类似物（赖脯或门冬胰岛素）。以门冬胰岛素30为例，30%的门冬胰岛素进入皮下迅速释放入血，发挥速效胰岛素作用；70%与精蛋白结合的门冬胰岛素在皮下缓慢解离，实现长效作用。性状呈白色或类白色混悬液，注射前需充分混匀。
　　德谷门冬双胰岛素由两种胰岛素的活性成分：70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素组成。在制剂中，德谷胰岛素呈T3R3构象以双六聚体结构存在，门冬胰岛素呈R6构象以单六聚体结构存在，两者各自独立；注射至皮下，门冬胰岛素迅速解离成单体，而德谷胰岛素形成多六聚体长链缓慢解离，两者互不影响。性状方面，德谷门冬双胰岛素呈无色液体，无浑浊，注射时无需混匀。
　　03 药效学作用特点：
　　因预混胰岛素和双胰岛素的成分不同，两者的药效学曲线也存在明显差异。对1型糖尿病患者进行的正常血糖葡萄糖钳夹试验显示：相同剂量的德谷门冬双胰岛素较预混胰岛素显示出更理想的药效学特征，德谷门冬双胰岛素可以弥补预混胰岛素不能完全覆盖24小时血糖控制以及长效与短效成分相互作用产生＂肩效应＂ 等不足。
　　双胰岛素的临床应用场景与循证证据
　　最新发布的2020年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐双胰岛素可以作为2型糖尿病患者胰岛素起始治疗方案选择之一，与基础胰岛素、预混胰岛素并列。
　　新指南对双胰岛素治疗方案的认可建立在大量循证医学证据的基础上。德谷门冬双胰岛素开展了丰富的RCT研究以验证其在临床应用中的疗效和安全性。
　　总体而言：在口服降糖药物控制不佳的T2DM患者中起始德谷门冬双胰岛素治疗，以Onishi和START TWICE DAILY两项研究为例，无论起始每日注射1次还是2次德谷门冬双胰岛素，都能够有效兼顾FPG和PPG，显著降低HbA1c，同时不增加或显著降低确证性低血糖和夜间确证性低血糖风险。
　　对于既往已经使用胰岛素治疗但血糖控制不佳的T2DM患者，转为德谷门冬双胰岛素治疗：与基础联合1~3次餐时胰岛素方案相比，德谷门冬双胰岛素的注射次数更少，血糖控制相似且低血糖风险显著降低；与每日2次预混胰岛素方案相比，德谷门冬双胰岛素每日2次注射无需预先混匀，且能有效控制血糖，尤其能更好地控制空腹血糖，并且显著降低低血糖风险。