红细胞中舍不得丢掉的线粒体可引发系统性红斑狼疮的炎症

　　系统性红斑狼疮 （  SLE  ）  是一种高度异质性疾病，伴有全身慢性炎症和自身免疫反应，SLE相关自身抗体和高血清干扰素α （IFN-α）  是SLE中两种重要的遗传表型。SLE被认为是＂I型干扰素病＂的原型，大部分患者的血液中存在IFN刺激基因 （ISG）  转录特征。此外，全基因组关联分析 （GWAS）  表明编码参与核酸降解和传感以及I型干扰素信号通路的分子的基因与SLE易感性密切相关 【1-3】  。
　　与SLE发病机制相关的因素很多，多基因易感性和复杂的表观遗传调控是诱导其发生的重要因素，而线粒体功能障碍引起的氧化应激也被发现在其中发挥着关键作用。研究发现，源于线粒体功能障碍的氧化和亚硝化应激可能成为SLE患者细胞凋亡/坏死增加、非高血糖代谢综合征、多种新抗原形成和免疫失调的病理生物信号 【4】  。SLE的中性粒细胞逐出氧化的线粒体DNA （ox-mtDNA）  是一种有效的干扰刺激，而琥珀酸驱动的线粒体活性氧 （mtROS）  的积累是SLE儿童中独特的CD4+ T细胞辅助亚群的一个特征。鉴于SLE是一种几乎涉及所有器官的高度异质性的系统性自身免疫性疾病，那么线粒体功能障碍是否会影响SLE患者的其他细胞系而发挥着其他我们尚未了解的作用呢？答案是肯定的。
　　近日，来自美国威尔康乃尔医学院的 Virginia Pascual 团队在 Cell 上在线发表文章： Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE ，利用小分子抑制剂和 泛素-蛋白酶体系统 （  UPS  ）  功能基因缺陷患者的细胞，证明了在人类红系细胞成熟过程中，缺氧诱导因子 （HIF）  介导的代谢开关可调节线粒体自噬上游的UPS的激活，发现在SLE患者中，该通路的缺陷阻止了UPS的激活，并随后阻断了线粒体自噬，从而导致干扰性含有线粒体的红细胞 （Mito+ RBC）  的积聚。由此 证实在SLE中存在着程序化线粒体去除  （哺乳动物红细胞生成的标志）  缺陷，并且与SLE疾病活动性相关。
　　在晶状体上皮细胞和红系谱系的正常发育过程中都会发生程序化线粒体去除。红系细胞的分化是在去核和网织红细胞最终成熟为 红细胞 （  RBC  ，  线粒体完全去除  ）  之前，通过形态不同的有核前体阶段进化而来的。然而，本文研究人员却惊讶地发现，在 SLE患者中有多达37.2%的成熟RBC含有线粒体 （这一类RBC被称为Mito+ RBC）  ，分析显示这些循环中的Mito+ RBC的比例与贫血、种族或治疗均无关，但是与通过SLE疾病活动性指数 （SLEDAI）  测量的疾病活动性密切相关。那么Mito+ RBC是怎么产生的呢？
　　要解决这个问题，首先要了解人类红系分化末期过程中线粒体去除的机制，因此研究人员以 外周血单核细胞 （PBMC）  起始产生原红细胞，从而再现人类红细胞成熟过程。研究人员首先监测了人原红细胞成熟的最后阶段不同时间点的线粒体蛋白水平，意外的发现线粒体蛋白并不是同步降解的，而是按照降解速率分为两大类：一类蛋白质在分化过程中被迅速去除 （快速去除的线粒体蛋白质[RRMP]）  ，另一类则直到最后的时间点 （缓慢去除的线粒体蛋白质[SRMP]）  才受到影响。由此提示人类红细胞生成过程中调节线粒体降解的机制不止线粒体自噬。有证据表明，在通过线粒体自噬去除残留的线粒体之前，被选定的线粒体蛋白质会被UPS迅速降解。随后的实验结果发现，RRMP以UPS依赖的自噬非依赖性方式降解，而SRMP则通过线粒体自噬被清除。与此一致的是，UPS活性在原红细胞分化的早期阶段达到最大值，而自噬通量仅在后期增加。同时，研究人员证明所选线粒体蛋白的蛋白酶体降解对于触发人原红细胞的线粒体自噬至关重要，而15-脂氧合酶 （ALOX15）  在细胞质UPS接近选定蛋白质方面发挥着关键作用，是完成线粒体自噬的必要步骤。
　　进一步地研究发现，在红系分化末期能量需求的增加需要从糖酵解向氧化磷酸化 （OXPHOS）  转换，而这受到HIF-2α降解的调节。在原红细胞中，UPS活性受到代谢调控， 乳酸水平可通过调节UPS赖氨酸乳酸化 （Kla）  水平来调节代谢开关介导的UPS激活。 由此证实 HIF-2α介导的代谢重编程是人类红细胞生成过程中UPS激活的上游。 而对来自SLE患者的PBMC的RBC进行分析发现可以将其分为两类，一类是原红细胞去除了线粒体 （R）  ，一类则没有去除 （NR）  。其中NR表型与高SLEDAI评分相关，并且这些患者的原红细胞在分化时的UPS活性未能增加，与R原红细胞相比，NR的基因表达和生物能谱均显示分化后24小时糖酵解到OXHPOS的转化率降低，而这都源于NR原红细胞分化过程中HIF-2α的降解缺陷。
　　最后，研究人员探索了Mito+ RBC对于SLE患者的影响。研究结果发现Mito+ RBC来源的mtDNA是巨噬细胞以cGAS依赖的方式反式产生Ⅰ型IFN的有效刺激，而同时携带Mito+ RBC和调理抗体的SLE患者显示出最高水平的血液ISG信号——SLE的一个显著特征。
　　综上所述， 本文证实了在SLE患者中有那么一部分群体的HIF调节的代谢和蛋白酶体途径存在缺陷，从而导致含有线粒体的红细胞的聚集，当这些细胞被巨噬细胞吞噬时，即可激活cGAS/STING依赖性炎症。
　　原文链接：
　　https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.021
　　制版人：十一
　　参考文献
　　1. George, N.G., Maria, I.Z., Vassilis, M.V., et al. (2018). The genetics and molecular pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) in populations of different ancestry.   Gene  . 20;668:59-72.
　　2. Banchereau, R., Cepika, A.M., Banchereau, J., and Pascual, V. (2017). Understanding Human Autoimmunity and Autoinflammation Through Transcriptomics.   Annu. Rev. Immunol.   35, 337–370.
　　3. Langefeld, C.D., Ainsworth, H.C., Cunninghame Graham, et al. (2017). Transancestral mapping and genetic load in systemic lupus erythematosus.   Nat. Commun.   8, 16021.
　　4. Chang, Y.T., Song, C.H., Cheng, S.L., et al. (2019). Cross-Talk between Mitochondrial Dysfunction-Provoked Oxidative Stress and Aberrant Noncoding RNA Expression in the Pathogenesis and Pathophysiology of SLE.   Int J Mol Sci.   19;20(20):5183.