一例伴有TP53和CTNNB1共突变的肝癌病例

　　肝细胞癌(HCC)是第五大男性最常见的癌症，是全球导致癌症死亡的第二大常见原因。HCC大多发生在慢性肝病的背景下，包括由乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝损伤、脂肪肝疾病或黄曲霉毒素等毒性因素引起的慢性病毒性肝炎。肝癌患者的预期寿命延长的五种治疗方法包括手术切除、肝移植、射频消融(RFA)、化疗栓塞(TACE)和索拉非尼。
　　针对基因突变的分子靶向药将成为肝癌治疗提供更大空间[1]。
　　与肝癌发生相关的体细胞突变谱已被确定，突变具有明显的地理变异，其中TP53和CTNNB1最常见的两种驱动突变，其中非洲-亚洲国家最常见的驱动突变是TP53，在西方世界是CTNNB1。TP53和CTNNB1的突变在很大程度上被认为是相互排斥的。
　　一项对243例肝癌的研究确定了161个可能的驱动基因与11个反复改变的通路相关。突变关联定义了3组与危险因素相关的基因，以CTNNB1、TP53和AXIN1为中心。根据肿瘤分期进展分析，TERT启动子突变为早期事件，而FGF3、FGF4、FGF19或CCND1扩增以及TP53和CDKN2A改变出现在侵袭性肿瘤的较晚期。该项研究还发现在28%的肿瘤中，美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物可能靶向其基因改变[2]。
　　此文将描述一个丙型肝炎相关合并胆管细胞和肝细胞癌患者，其在3个水平上具有明显的肿瘤内异质性：形态学，免疫组织化学标记和突变状态，其3/14肿瘤区域的单纯肝细胞分化包含CTNNB1和TP53的突变[3]。
　　这是一名72岁男性肝癌患者，患有肝硬化，有2型糖尿病和慢性丙型肝炎病毒感染史，最初诊断于13年前。其肝酶略有升高，丙氨酸转氨酶为89 U/L(参考:10-50 U/L)，天冬氨酸转氨酶为65 U/L(参考:<50 U/L)。常规超声检查发现肿瘤4cm，行腹腔镜肝段切除术。对其具有代表性的肿瘤切片进行形态学分析、免疫组化和多区域二代测序(NGS)。
　　在这个HCV感染相关肝癌的病例中，在TP53和CTNNB1野生型肿瘤区肝细胞分化的肿瘤区域检测到aCTNNB1/TP53双突变。且经过二代测序技术证实了双突变位于同一肿瘤细胞群中。
　　这是截止本文发表之前，发现的第一个在单个肝癌病变中CTNNB1/TP53双突变的病例。
　　TP53和CTNNB1是肝细胞癌的两种分子分类。一般认为CTNNB1突变与丙型肝炎感染相关。TP53点突变常由于暴露在黄曲霉毒素后。在HCC中TP53和CTNNB1突变的频率和因果关系尚未得到系统的研究。
　　总之，该病例的分子、免疫组化和形态学多样性表明了高水平的瘤内异质性，并挑战了TP53和CTNNB1是HCC中相互排斥的驱动改变的概念。肿瘤的不同部分显示出多结节性，并在其生物标志物表达和突变状态方面有所不同，这表明肿瘤亚群的差异。
　　这一发现说明了对单个HCC分子特征的挑战。常规的病理分析是在检测一小片肿瘤的基础上，假设它代表整个肿瘤。在分析肝癌发病的不同途径时，如作为HCC潜在治疗靶点的WNT/β-catenin途径，在未来考虑肿瘤内异质性水平将是关键。参考文献
　　[1]Torrecilla S , Llovet J M . New molecular therapies for hepatocellular carcinoma - ScienceDirect[J]. Clinics & Research in Hepatology & Gastroenterology, 2015, 39(3):S80-S85
　　[2] Schulze K , Imbeaud S , E Letouzé, et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets[J]. Nature Genetics, 2015, 47(5):505-511
　　[3]Friemel J , Rechsteiner M , Bawohl M , et al. Liver cancer with concomitant TP53 and CTNNB1 mutations: a case report[J]. BMC Clinical Pathology, 2016, 16.