孤独症新药冲上热搜，作者紧急发视频提醒不要自行购买

　　前几日，上海交通大学医学院附属新华医院的李斐教授团队发表了一项 孤独症药物的研究 登上了微博热搜：
　　新闻一出来家长们非常激动，都在讨论相关的问题： 药的效果怎么样？我家孩子可以吃吗？如果有了药物是不是不用干预了？
　　随着一些家长的＂买药＂呼声高涨，李斐教授团队也迅速录制了科普视频提醒大家：
　　不要自行购买服用！
　　不要自行购买服用！
　　不要自行购买服用！
　　我们非常理解家长对于【药物治疗】迫切的心情，但我们也必须非常清楚：
　　目前该药物还在研究阶段， 这都意味着布美他尼的 具体效果还不明确！服用剂量还不明确！适用人群还不明确！副作用也不明确！
　　那么这项引起轰动的研究究竟取得了什么成果？参与实验的星宝们康复效果如何？距离临床应用还要多久？我们特别邀请了 哈佛大学脑科学专家 - 袁老师 就研究的具体内容进行了深入地解读：
　　本期解读嘉宾：袁老师
　　■     哈佛大学医学院脑科学博士后
　　■     哈佛大学附属BWH脑科学专家
　　■     小小神经元首席脑科学家
　　各位宝爸宝妈们久等啦，前几日的新闻一出我们也非常激动，但是为了尽可能全面地解读该研究的意义，我们汇集整理了非常多的相关研究，帮助大家理性看待实验成果：
　　布美他尼也不是孤独症领域新药
　　媒体的报道中都提到了布美他尼是一种被广泛使用的利尿剂，属于＂老药新用＂。但其实，布美他尼被用于治疗孤独症的研究已有近20年的历史 。
　　年前我们给大家介绍过《Nature》子刊发表的一项研究：关于GABA能神经元和催产素对孤独症的影响。
　　简单来说，在正常情况下，GABA 会激发新生儿大脑内神经元，并通过母体的催产素介导完成功能的转化，使孩子大脑的神经元在出生时平静下来 ，因此它具有保护性功效。
　　然而在孤独症孩子中，由于细胞内氯离子的积聚浓度过高，导致GABA的作用失效，从而使神经元处于激发状态 。
　　因此，若可以特异性地降低孤独症孩子体内氯离子浓度，或许可以激活GABA，从而实现治疗孤独症的目的 。
　　而布美他尼正是这样一种能够降低氯离子浓度、并且在临床作为利尿剂被广泛使用的药物。
　　2014年《Science》就发表过一项研究，科学家们发现，给妊娠小鼠注射布美他尼，可以将氯离子浓度降至安全水平，从而恢复GABA的功能。这些妊娠小鼠相较于未给予布美他尼的小鼠，不会展现孤独症样行为特征。1
　　随后在国外，布美他尼被多次报道用于治疗孤独症的临床研究，但临床效果和副作用结论不一。
　　其中很大的原因是这些临床研究入组的患者年龄差异较大（如3-11岁，2-18岁），同时入组的人数较少，无法得出可靠结论。2-4
　　本次被报道的这项研究开始前，研究人员已经完成过一次对83位3-6岁孤独症儿童进行的布美他尼临床实验，发现实验中被给药布美他尼的孩子孤独症评分显著降低。5
　　而在这次最新发表的临床研究中，研究人员进一步使用了随机、双盲的临床实验设计，研究三个月给药布美他尼的临床安全性和有效性 。
　　布美他尼的实验效果如何？
　　实验对象：随机+双盲分组确保数据可靠
　　该研究筛选了177位孤独症儿童，剔除43位不符合治疗条件和14位不愿意参与该项目的，最终入组120位患者。
　　该120位患者随机分为2组，布美他尼治疗组（60人）和安慰剂组（60人），实验中2组分别有2人因特殊情况（非药物影响）退出了实验，最终2组各有58人完成了三个月的治疗方案 。
　　在对MRS（核磁共振光谱）数据进行质量控制后，最终符合条件的患者数据为布美他尼组中18个，安慰剂组23个。
　　所有患者的平均年龄为4.12岁，84％为男性。两组的基线特征，例如年龄，性别，ASD严重程度和两组智商/发育商比值均衡。
　　图1
　　本项实验是目前布美他尼治疗低龄孤独症患者纳入最广泛数目的临床研究 ，这个广泛是相对以往的研究而言的，要用于治疗这个数量还远远不够。
　　但这次实验的临床分组为随机、双盲，意味着统计数据的可靠性，是一次新的突破。
　　实验结果：有统计学意义但临床意义待证实
　　在改良的意向治疗分析统计中，布美他尼组的CARS总得分 （用于评价孤独症严重程度的一种量表，得分越高症状越严重） 平均下降了2.23分 （SD=1.29），安慰剂组为1.28分 （SD=0.91）。
　　与安慰剂组相比，布美他尼组患者的CARS总评分降低幅度更大，且大多数的患者降低幅度较大 。
　　同时在CARS细分检测项目中，也观察到了布美他尼的治疗效果，如检测项目1（人际关系修复）和检测项目13（活动水平）。
　　根据混合效应模型统计，布美他尼的治疗效果与安慰剂具有统计学意义（t 117 = -4.67，P = 8.20×10-6），并通过了Kolmogorov–Smirnov检验、响应与非响应的CGI数据分析等多次检验，都证实了布美他尼的效果并非偶然 （图2） 。
　　图2
　　但在利用孤独症诊断观察时间表进行实验分析时，未观察到明显的组间差异。
　　虽然本次实验数据具有统计学意义，但临床意义还有待证实：
　　一方面，我们都知道孤独症是一种谱系疾病，这意味着孤独症孩子个体间差异较大 ，而该实验采用的主要评估方式又是带有一定主观性的评估量表 ，因此需要加大样本量才能使统计结果更有说服力。
　　另一方面，主观评分结果也需要与药效分子反应 相对应，该项研究若有蛋白分子层面的实验结果相佐证则会更上一台阶 ，相信李斐教授的研究团队会继续完善相关的研究。
　　从研究到问世还要等多久？
　　一项新的药物问世一般要经过3个大的阶段 ：药物发现、临床前研究和临床试验。
　　光临床试验就要进行3期，这还是在实验效果符合理论预期的情况下。
　　尽管布美他尼在孤独症领域的研究已有近20年的历史，无论在动物和临床患者身上，能部分观察到了治疗效果，但也存在一定可能性的副作用。
　　因为它对于治疗孤独症的靶点至今都未明确 ——即它是通过什么蛋白或者信号通路来降低氯离子水平、拮抗孤独症的尚无结论。
　　所以严格来说，布美他尼作用于孤独症患者应该只能算第二阶段。
　　图片来自Pexel，与研究内容无关
　　其实这次的新闻在学界不算新鲜事，在国际范围内有非常多的孤独症药物在临床试验阶段 ，仅美国数据库记录在案的临床三期阶段的药物就有上百种。
　　不过这次研究是我们中国的教授主导的 ，还是值得骄傲的！
　　李斐 教授
　　■     儿科学博士，主任医师，博士生导师
　　■     上海市＂曙光＂学者，优秀学术带头人
　　■     以第一作者或通讯作者在SCI杂志发表文章30篇（总影响因子218.6分）
　　无论国内还是国外，都非常重视孤独症相关的研究，像之前我们介绍过史上最大规模的孤独症遗传学研究 就来自于国际孤独症测序联盟，汇集了来自全世界顶尖科学家和实验室的力量，并公开了研究成果以推动领域内相关研究的发展。
　　所以我们要持乐观但谨慎的态度，一方面要有耐心，交给科学家们做更多细致的研究，另一方面不要盲目冲动，使得药物滥用导致无法挽回的后果。
　　目前孤独症没有特效药！没有特效药！没有特效药！踏实做好每天的干预比什么都靠谱！
　　参考文献
　　[1] Tyzio, R., Nardou, R., Ferrari, D. C., Tsintsadze, T., Shahrokhi, A., Eftekhari, S., Khalilov, I., Tsintsadze, V., Brouchoud, C., Chazal, G., Lemonnier, E., Lozovaya, N., Burnashev, N., & Ben-Ari, Y. (2014). Oxytocin-mediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science (New York, N.Y.), 343(6171), 675–679.
　　[2] Lemonnier, E., Degrez, C., Phelep, M., Tyzio, R., Josse, F., Grandgeorge, M., Hadjikhani, N., & Ben-Ari, Y. (2012). A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Translational psychiatry, 2(12), e202.
　　[3] Du, L., Shan, L., Wang, B., Li, H., Xu, Z., Staal, W. G., & Jia, F. (2015). A Pilot Study on the Combination of Applied Behavior Analysis and Bumetanide Treatment for Children with Autism. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 25(7), 585–588.
　　[4] Lemonnier, E., Villeneuve, N., Sonie, S., Serret, S., Rosier, A., Roue, M., Brosset, P., Viellard, M., Bernoux, D., Rondeau, S., Thummler, S., Ravel, D., & Ben-Ari, Y. (2017). Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders. Translational psychiatry, 7(5), e1124.
　　[5] Zhang, L., Huang, C. C., Dai, Y., Luo, Q., Ji, Y., Wang, K., Deng, S., Yu, J., Xu, M., Du, X., Tang, Y., Shen, C., Feng, J., Sahakian, B. J., Lin, C. P., & Li, F. (2020). Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios. Translational psychiatry, 10(1), 9.