健全的细胞连接是维持干细胞功能的关键

　　皮肤是人体最大的器官，其最外层的部分称为表皮，每三周补充一次。促进表皮干细胞更新的细胞在特殊区域或小生境中发现，在毛囊(或根部)的一个区域被称为＂鼓泡室＂。鼓泡室内干细胞是一种多能干细胞，当皮肤受损时，它们可以促进皮肤的修复，也可以在正常发育过程中再生毛囊。虽然有几个小组将注意力集中在干细胞本身上，但对影响这些干细胞状态的生态位或外部因素知之甚少。
　　Srikala Raghavan博士和她的研究小组中确定了干细胞间强粘附的作用。细胞保持它们静止的特性。他们把注意力集中在一种叫做神经蛋白的蛋白质上，这是一种在皮肤中表达的＂机械换能器＂。机械换能器是通过与细胞的细胞骨架接触而在细胞内产生力来传递信号的蛋白质。神经蛋白存在于细胞之间的连接处，也被称为＂贴壁连接＂，也存在于细胞和下层之间，称为＂局灶粘连＂。当研究小组从表皮隔间(被称为条件敲除，CKO)中删除神经蛋白基因时，他们惊奇地发现，这些动物除了长出稀疏的毛发外，还完全正常。
　　Raghavan实验室的研究生Ritusree Biswas将分析的重点放在探索毛囊干细胞的行为上。她的研究表明，蛋白CKO中的干细胞不能保持静止。由于干细胞不断分裂，她能够证明这些细胞不再像传统干细胞那样发挥作用，这反过来又导致了稀疏的毛发表型。该出版物的另一位作者AvinandaBanerjee着重研究了这些干细胞失去静止状态的机制。她在新加坡机械生物学研究所(MBI)与颜洁教授和他的博士后赵志海合作，研究了缺乏维甲酸的细胞所产生的机械传导力。当阿维南达测量由蛋白KO(基因敲除)细胞产生的细胞连接处的力时，她发现这些细胞产生的力仅为表达神经蛋白的正常细胞的一半。这一数据表明，蛋白质的丢失使连接变弱。这是非常令人惊讶的，因为他们已经表明，所有的蛋白质，通常是存在于连接，事实上在更高的水平。
　　然后，研究小组将重点放在了解弱连接与干细胞静止丧失之间的关系上。他们对神经蛋白KO细胞进行了全球基因表达谱分析，以确定可能因蛋白质丢失而发生改变的途径。其中一个被显著改变的途径是YAP 1通路。YAP 1是一种转录因子，控制着调控细胞周期的基因的表达。YAP 1在KO中表达的增加为细胞增殖的增加和静止的丧失提供了一个解释。那么，为什么YAP 1的表达失调呢？结果发现，由于yap 1是细胞增殖的一种强有力的调节因子，它通常被固定在静止干细胞中的强细胞连接处，也就是所谓的＂接触抑制状态＂。然而，由于静脉蛋白KO细胞中的连接较弱，YAP 1在这些连接处不再被隔离，并可转入细胞核，调节细胞增殖。
　　Raghavan实验室最近的这项干细胞研究工作具有超越皮肤的意义。当细胞从其生态位转移出去时，细胞连接蛋白的表达减少，同时YAP 1的表达也随之增加。在正在进行的工作中，Srikala的实验室正在探索神经肽的丢失如何影响细胞核接收到的信号。
　　更多资料：Ritusree Biswas et al, Mechanical instability of adherens junctions overrides intrinsic quiescence of hair follicle stem cells, Developmental Cell (2021). DOI: 10.1016/j.devcel.2021.02.020