国际研究的稳心颗粒的论文

　　稳心颗粒作用机制与临床研究已近30 年，30 年中，前20 年集中在国内，近10 年的研究重心已转移到国外。最初，是广安门中医研究院的几位中医医生借鉴了几个著名古方：＂心动悸＂、＂脉结化＂、＂灸甘草汤＂，并以中医治疗理念为基础：调节血气、益气宁心、活血复脉等，再经反复筛选，最终形成由党参、黄精、三七、琥珀，甘松五味中药组成的治疗心律失常的稳心颗粒组方。最初10 年的临床研究证实了稳心颗粒治疗心律失常的有效性，并通过了国家＂八五＂攻关课题的验收。随后10 年，步长公司购买了该专利，并进行了更深层次的临床与基础研究。临床主要用于房早、室早的治疗，而心衰伴发室早的疗效与胺碘酮接近。基础研究中，在整体动物模型的研究证实该药能有效预防房性和室性快速性心律失常的发生，应用膜片钳技术，证实稳心颗粒兼有钠、钾、钙三种离子通道的阻滞作用，而房早、室早的治疗有效率高达70%以上。
　　自2005 年，稳心颗粒的研究走出国门，开始了国外研究之路。在此过程中，国外著名的Monsonic 心脏电生理研究中心、美国Main Line Health 心脏中心先后加盟， 并有世界著名的心脏电生理学家Antzelevitch 及严干新教授亲自挂帅参与，使10 年中的研究进展迅猛，成果颇丰。而且，每次取得的新成果都与心律学领域的最前沿理论遥相呼应。这不仅使稳心颗粒的研究长驱直入，也极大推动了国际与国内心电生理的理论发展，开拓了国内心电生理专业医生的视野，并在多方面得到新启迪，本文对国外研究的几项新成果进行系统回顾。选择性阻滞心房钠通道：终止与预防房颤心房颤动是继早搏之后的第2 位常见的心律失常，其病人群体大，危害严重，能增加患者2 倍的死亡率，增加5~7 倍的脑卒中致残率，并能显著损害心功能。因此，房颤的防治已成为临床医学的热点之一。
　　一. 房颤节律治疗的新策略
　　目前，房颤的节律药物治疗有5 项新策略：①改进现有的＂房颤治疗药物：研制胺碘酮的衍生物决奈达隆，塞利隆等;②上游靶点治疗;控制氧化应激，炎症因子、缓解解剖学重构，减少心肌的牵拉、肥厚等;③细胞内钙稳态的正常化;④调控缝隙连接的靶点CX40、CX43 等;⑤心房特异性或选择性治疗：包括Ikur 的阻滞剂，选择性心房钠通道阻滞剂等。
　　二. 传统的节律控制药物
　　房颤的发生与维持有赖于触发和基质因素，触发因素包括房性早搏、心动过缓、心房缺血、急性牵张、自主神经刺激等。而基质因素包括：心房的波长较短、有效不应期短、心肌纤维化、心房肌炎症、肥厚，电异质性显著等。其中最重要的中介环节是解剖学和电学的重构，而这一重构又与心房不应期明显缩短有关。因此，通过抗心律失常药物延长心房肌不应期的治疗至关重要。
　　延长心房不应期的传统药物共三种：①K+ 通道阻滞剂：如索他洛尔、多菲利特、伊布利特等，这类药物无选择性，在有效治疗房颤的同时，也能使心室肌的QT 间期明显延长，进而出现药物的致心律失常作用;②Na+ 通道阻滞剂：如普罗帕酮、氟卡胺、美西律等，其通过产生复极后不应期而治疗房颤，但同时又能明显减慢传导，也有致心律失常作用;③多通道阻滞剂如：胺碘酮、决奈达隆等，也存在引发室性心律失常的可能性。近年来，延长心房不应期的药物又增加了一类：即心房肌细胞特异性钾通道Ikur 阻滞剂(图2)和心房选择性钠通道阻滞剂。但结果表明：心房选择性钾通道(Ikur)阻滞剂的研发不尽人意，整体动物的应用结果让人失望，即Ikur 通道的阻滞药物在临床应用时有引发房颤的副作用。故有关药物的研发已转向心房选择性钠通道阻滞剂。
　　三. 心房选择性快钠通道阻滞剂
　　1. 定义
　　所谓药物的心房选择性是指同一药物进入体内并均匀分布在心房与心室后，其对心房肌的作用明显强于心室肌时，称为心房选择性。不少抗心律失常药物具有心房选择性，因心房肌细胞膜的静息电位(-82mV)与心室肌细胞膜的静息电位(-89mV)有明显不同。除此，心房肌细胞动作电位的形态比心室肌细胞更平缓，这是两者的跨膜Ik1、Ikr、Iks 明显不同的结果。两者之间的这些不同使心房选择性可能存在。另外，心房与心室肌细胞钠通道的失活也不相同，心房肌细胞失活的斜率为-5.3，而心室仅为-3.6。
　　2. 心房选择性钠通道阻滞药物
　　现已发现有心房选择性钠通道阻滞作用的药物共8 个，其心房选择性程度各有不同(表1)。从表1 看出，凡能与快钠通道迅速结合、快速释放和解离，又能延长心房动作电位时程的药物都有较高的心房选择性。当一项作用缺失时，心房选择性将明显下降，心律平和利多卡因则属于这种情况。上述8 个药物中，唯一有心房选择性钠通道阻滞的中药则为稳心颗粒。
　　3. 稳心颗粒的心房选择性钠通道阻滞作用
　　Antzelevitch 等在离体有冠脉灌流的心房与心室肌标本中，研究了稳心颗粒的心脏电生理作用及抗心律失常作用的机制，结果证实稳心颗粒对心肌的传导性、兴奋性及自律性均存在心房选择性，并产生明显的心房复极后不应期，进而能有效终止和预防房颤。
　　(1)选择性延长心房肌的有效不应期：在有冠脉灌流的心房肌与心室肌标本上，稳心颗粒给药前后均做了基础S1 刺激及联律间期逐渐缩短的S2 刺激的电生理检查，结果在S1 刺激激动心肌后，适时的S2不应期明显延长，而心室肌的不应期无延长，甚至还略有缩短。延长心房有效不应期是稳心颗粒有效治疗房颤的最重要作用。
　　(2)选择性降低心房肌的传导性：在心肌传导性的研究中，稳心颗粒也有明显的心房选择性。心肌组织动作电位的最大除极速率(Vmax) 决定其传导速度，而稳心颗粒对心房肌Vmax 的降低程度明显大于心室肌，说明在减慢心肌传导性方面也有心房选择性。当刺激周长500ms 时，Vmax 的对照值降低到46% 31%(心房)和89% 14%(心室)，当刺激周期缩短为300ms 时，分别再降低到对照值的24% 21%(心房)和76% 17%(心室)，两者之间有统计学差异。结合其使用依赖性的快速发生，以及较低频率时作用迅速恢复的特点，提示稳心颗粒与钠通道有着快速结合，快速解离的药代学特点。
　　(3)选择性降低心房肌的兴奋性：稳心颗粒对心肌兴奋性作用的研究表明，当给予浓度5g/L 的稳心颗粒后，再用200ppm 的电刺激刺激心房肌与心室肌时，心室肌仍能出现1:1 的兴奋反应，但心房肌此时已丧失了1:1 的反应能力，证实稳心颗粒能选择性降低心房肌的兴奋性。
　　(4)选择性缩短心房肌动作电位时程：研究表明，稳心颗粒还能选择性缩短心房肌细胞的动作电位时程(APD90)，且这种缩短有明显的使用依赖性。
　　(5)选择性延长心房肌的复极后不应期：复极后不应期是指动作电位除极与复极过程全部结束后，心肌组织仍处于不应期的情况。因稳心颗粒选择性缩短心房肌细胞的动作电位时程，同时又选择性延长心房有效不应期，结果产生了明显的心房复极后不应期。该作用也有频率依赖性，心动周期300ms时，心房复极后不应期为196 38ms，而心动周期500ms 时，心房复极后不应期为155 31ms，但对心室肌几乎不产生复极后不应期。
　　四. 有效终止和预防房
　　颤深入了解稳心颗粒对上述心房肌电生理作用有明显的选择性后，则容易理解其能有效终止及预防乙酰胆碱诱发房颤的作用。Antzelevitch 在研究中，先用0.5~1.0μmol 的乙酰胆碱预处理心房肌，再用快速心房电刺激诱发房颤，诱发的房颤持续5~6min 后，再滴注稳心颗粒后可成功终止房颤在预防房颤的研究中，先用乙酰胆碱诱发心房肌发生房颤，其后恢复窦律并间隔一定时间后，在第2 次诱发房颤前，先给予稳心颗粒(5g/L)30~60min 后，再用原浓度的乙酰胆碱及心房快速电刺激诱发时，房颤不再被诱发，证实稳心颗粒可预防房颤被诱发。同时，稳心颗粒对乙酰胆碱灌流的心房肌各电生理参数有明显影响。因此，Antzelevitch 的研究证实，稳心颗粒终止与预防房颤的作用明显。与其他抗心律失常药物治疗房颤作用的比较。
　　五. 评价与启发
　　Antzelevitch 的该项研究成果有着划时代意义，其不仅拓宽了稳心颗粒的心电生理作用，还为今后研发新的抗心律失常药物起了推动作用。
　　1. 稳心颗粒抗心律失常作用机制的重大突破该研究是稳心颗粒作用机制研究中的又一突破性成果，其发现稳心颗粒对心房有选择性快钠电流的阻滞作用，并选择性产生心房复极后不应期，以及有明显的终止和预防房颤的作用。这一新作用的发现将大大扩展中药复方制剂稳心颗粒的应用范围，标志着中医药已进入房颤治疗这一热点领域。
　　2. 发现心律失常药物治疗机制的一种新模式该研究发现，稳心颗粒与雷诺嗪、胺碘酮等都属心房选择性快钠通道的抑制药物，都能产生明显的心房复极后不应期，但产生的机制全然不同，后者对心房细胞动作电位时程有延长作用，而稳心颗粒则有缩短作用，这全然打破了过去的传统观念，稳心颗粒延长心房不应期，缩短动作电位时程这一新的作用模式将为抗心律失常新药的研发与应用开启一个新方向。
　　3. 提高对复极后不应期的认识复极后不应期是一个老概念，但一直未受到充分重视。该研究将使产生复极后不应期的作用成为抗心律失常药物作用的重要机制。并强调，凡能产生复极后不应期，又不过份减慢传导的药物都能有效治疗心肌的纤维性颤动，包括房颤和室颤。