新药非临床安全性试验中供试品的检测

　　非临床安全性研究与评价贯穿于整个新药的研发过程中，是新药开发中的重要内容，其耗时长(从数周到数年)、花费大(数万到数百万元RMB)，其结果对于发现新药的毒性，预测临床安全性具有重要的意义。供试品即待测定的供测试样品，在新药临床前研究中供试品即是正在开发的质量稳定的新药。供试品质量和配制的准确性，是非临床安全性评价获得可靠结果的基础，直接影响非临床安全性试验结果及新药的后期开发。为了使新药安评的结果可靠，并避免在新药研发过程中出现不必要的失误和损失，在非临床安全性评价试验中应加强供试品检测。自2005年国家局发布了多个非临床安全性试验技术指导原则后，对规范我国药物安评试验，推进药品非临床研究质量管理规范(good laboratory practice of drug，GLP)的实施起到了重要作用。近些年来，不断有相关研究机构与专家反映，由于未能在有关的技术指导原则中要求开展安评试验的供试品的相应检测，致使安评试验结果具有不确定性。目前我国创新药的研究与申请逐渐增加，为了使安评结果准确可靠，弥补非临床安全性试验技术指导原则中的对供试品检测未设置相关要求的缺憾，经过与国内GLP试验室的讨论，起草了《非临床安全性评价供试品检测要求的QA》，在2014年经国家食品药品监督管理总局颁布后执行。
　　1国内外对供试品检测的要求。
　　美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration，FDA)、欧洲药品管理局(European Medicine Agency，EMA)在GLP规范中，对供试品的检测提出了要求。各大制药公司内部的标准操作程序(standard operation procedure，SOP)也对供试品检测有具体要求。
　　我国的GLP对供试品检测也有原则性要求。但由于在新药申报和相关技术评价指导原则中未对此有明确要求，故当前不是每个GLP试验室、或每个安全性试验都进行供试品检测。
　　2供试品检测的适用范围
　　安全性试验中供试品检测的要求，应该适用于所有新药研究。中药成分复杂，结构不清楚的成分多，但如中药一类(单一成分)可参考化药执行。欧美对生物制品也要求进行供试品检测，内容在化药的稳定性、均一性等的基础上增加蛋白含量分析和生物活性分析。对于生物制品供试品检测的要求，建议参照化药的方法，遵从Case by case的原则。
　　3供试品检测的内容
　　供试品的基本理化性质检验报告包含来源、批号、纯度、浓度、处方组成(包括辅料)、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等信息。
　　若供试品需经溶解后(混合、混悬、溶解)给药，则应提供供试品在溶剂中的稳定性、均一性(非溶液体系)等检测报告(浓度范围需能覆盖全部毒理试验的浓度范围)，以及配制后的供试品浓度分析报告。
　　针对检测供试品浓度和含量分析的方法学验证报告。
　　4供试品检测的时间
　　在首次配制前应完成稳定性分析，在前期稳定研究的基础上，对配制过程和配制后可能影响稳定性的因素都应进行研究，如溶媒、浓度、搅拌方法、温度、配制后储存时间等。
　　无需在每次配药时均进行浓度分析。短期给药试验(如14 d的试验)一般仅需在首次配制时检测供试品的浓度，但试验中如果伴随有毒代动力学(toxicokinetics，TK)试验，则TK给药当日的供试品也需进行浓度分析。对于长期试验(如1个月)，一般在首次及末次配制给药时进行供试品浓度分析(如果是每天配制，那么首末次配制日也就是进行TK试验的日期)。如果试验周期更长(如3个月或大于3个月时)，除首末次配制外，还需增加供试品浓度的检测次数，以确保供试品在该条件下的稳定性满足使用要求。
　　5供试品检测的影响因素
　　供试品的配制温度、搅拌时间和转速、混悬液溶剂的选择、不同批号的样品、稳定性(光稳定性、热稳定性)等，都会影响所配制的供试品最终浓度，以致影响非临床安全性试验结果。
　　6供试品检测报告的提供
　　供试品检测方法的建立和验证，可以由申请人(含生产者),GLP试验机构或第三方完成，或由其中的一方完成后转移至另外一方进行检测;由验证方提供供试品检测方法学验证的资料。
　　配制后的供试品浓度分析方法的方法学验证资料，应由完成配制后的供试品浓度分析检测的GLP实验室提供。必要时对对照品进行分析，对照品的分析要求与供试品相同。如果对照品为上市产品，其基本理化性质等资料可以参照对照品的说明书和/或标签。
　　综上所述，在新药临床前安全性评价试验中，应重视供试品检测，以便为新药临床研究、新药评价提供可靠的安全性研究数据，加速新药研发进程，提高新药研发质量。