好消息！胃癌新药DS8201a获CDE拟突破性疗法认定

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　　12月23日，第一三共/阿斯利康靶向HER2抗体偶联药物 DS-8201a  获得CDE拟授突破性疗法资格，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌成人患者。
　　看到这有人欢喜，有人迷茫，DS-8201a是什么药？抗体偶联药物又是什么？
　　为了解决部分觅友的迷惑，今天科普君就来讲讲抗体偶联药物（ADC）吧。
　　ADC药物：一个神奇的＂子弹＂
　　众所周知，化疗、放疗和手术是胃癌治疗的＂三驾马车＂。化疗对癌细胞的杀伤作用十分明显，但其不足之处便是会伤及无辜，令正常细胞深受其害，直接导致全身性的化疗副作用，如恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损伤、关节疼痛等。
　　那有没有可能有一种药可以精准击杀癌细胞，让正常细胞免受其害的呢？
　　这一想法百年前曾有人提起，1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出了＂Magic bullets＂（神奇的子弹）设想，该设想的核心理念就是＂能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体＂[1]。
　　虽然癌细胞善于伪装，但是身体的邪恶气息隐匿不了，癌细胞表面的抗原是抗体药物精准寻找的标记点，再装配上化疗药就拥有了强大杀伤力，这个治疗效果必须双击666！
　　近年来，ADC药物逐渐兴起，成为抗癌新武器，那么ADC药物是怎么作用于癌细胞的？
　　ADC药物：靶向毒伤，疗效加倍
　　ADC是一种新型的疗法，由三个重要部分组成。
　　一是能够精准＂锚定＂癌细胞的单克隆抗体 ，另一个则是高活性的小分子化疗药物也就是毒素分子 ，最后通过一个化学连接子 把两者整合起来，ADC就能像＂制导导弹＂一样对肿瘤实施精准打击，同时又能极大的减少药物的毒副作用。
　　以DS-8201a为例，一种HER2抗体（曲妥珠单抗）+新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（CPT）的ADC药物，它的重要组成部分就是 针对HER2靶点的抗体 （精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞）、 高活性的剧毒的化疗药、连接二者的四肽连接子 。
　　一个抗体分子携带8个化疗药分子精准定位到肿瘤细胞，接着给肿瘤细胞下毒，让其＂一命呜呼＂。
　　由此可见，一个ADC药物能否成功，每一个部件都很重要。
　　抗体
　　首先抗体的选择要有特异性 ，这是ADC药物区别于化疗药物的地方。抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，这样才能将细胞毒剂集中在肿瘤部位，避免对健康细胞的损伤[2]。
　　毒素分子
　　毒素分子是ADC药物研发成功的关键因素。目前仅有少数几种细胞毒药物及其衍生物用于ADC药物的设计中，主要分为以下两类：微管蛋白抑制剂 ，如奥瑞他汀衍生物、美登素类衍生物以及DNA损伤剂 。
　　连接子
　　听起来似乎没有什么技术含量，实则不然。连接子需要将单抗与毒素分子连接起来，这个连接一定要稳定 ，确保在血液循环中不会脱落，减少不良反应发生；其次，保证在肿瘤细胞中特异性的高效释放 ，这样才能在到达肿瘤细胞时给出致命一击。目前的连接物主要是可降解连接物和不可降解连接物[3]。
　　胃癌ADC药物层出不穷
　　近年来，靶向免疫疗法在胃癌治疗中备受关注，而对ADC药物的研究热度更是与日俱增。其中最具代表性的ADC药物得数DS-8201a 和RC48 。
　　DS-8201a
　　在今年5月，第一三共/阿斯利康就公布了DS-8201a治疗胃癌或胃食管连接部癌患者的关键II期DESTINY-Gastric01研究最新结果。该试验将先前接受过2种或多种方案但病情进展的受试者分为两组，一组接受Enhertu治疗，另一组则进行化疗。
　　其最终结果如下：
　　（1）Enhertu组的ORR为51.3%，化疗组为14.3%。
　　（2）Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%。
　　（3）Enhertu组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.4个月。
　　（4）Enhertu组的1年总生存率分为52.1%，化疗组为28.9%。
　　鉴于上述数据，DS-8201a针对胃癌适应症的上市申请也于今年8月获得FDA优先审评资格，紧接着，在12月23号DS-8201a获得CDE拟授突破性疗法资格，无不令人兴奋。
　　RC48
　　纬迪西妥单抗（RC48）是我国首个自主研发的ADC药物 ，其抗体对HER2高或低表达的癌细胞都具有高度亲和力，能高效 的与之结合。不仅如此，其连接子能在癌细胞内快速裂解，迅速释放出毒性药物，能够有效快速 地击杀癌细胞。正是因为如此，才能使其在临床试验中展现突出的抗肿瘤效果。
　　在今年的8月27日，RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的新药上市申请被中国国家药品监督管理局正式受理，并被纳入优先审评审批程序。该药物还在2018年9月获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证，计划将于2021年在美国进行胃癌的Ⅱ期临床试验。
　　除了RC48已在中国申请新药上市外，RC88 正在进行Ⅰ期临床试验，RC108 已申报临床并获国家药品监督管理局药品评审中心受理，且今后几年每年都会有进入临床研究阶段的ADC候选药物，具有广阔的前景。
　　随着我们对胃癌研究的不断深入，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法用于胃癌治疗的好消息接踵而来，相信再过不久，胃癌患者将不再局限于手术、放化疗等传统治疗，而是有更多的靶向、免疫药物可供选择，胃癌的治疗将不再举步维艰，而是可以大步流星。
　　责任编辑：觅健科普君
　　封面图片来源：头条号
　　参考文献：
　　1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302
　　2.Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33–46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0
　　3.Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.