上市新药解决耐药难题，6倍延长患者生存期

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　　有部分的癌症患者被放化疗折磨得叫苦不迭，但胃肠间质瘤患者却对他们投来羡慕的目光。原因无他， 胃肠间质瘤（GIST）对放化疗并不敏感 ，如此，对抗GIST主要依靠手术治疗和靶向治疗。
　　但众所周知，靶向治疗是近年来才渐渐崛起的新型疗法，那么在靶向治疗还未出现之前，GIST的治疗便只能依靠医生手里的那把＂柳叶刀＂。
　　不仅如此， 只有早期GIST手术才能实现治愈 。但即便是进行了完整的手术切除，仍有较大的概率出现疾病的复发 [1] 。
　　靶向治疗
　　晚期或复发性GIST患者的治疗希望
　　随着对GIST研究的深入，科学家们发现大约有 85%-90% 的GIST患者存在c-kit/PDGFRA基因突变[1]。
　　c-kit/PDGFRA基因突变会发生什么？
　　通过摩斯密码可以译出一段话。同样的，特定的基因能够翻译出特定的蛋白质。
　　c-kit基因能够编码出c-kit激酶，c-kit激酶有 活化 和非活化 两种形式，可以简单的理解为＂沉睡＂与＂苏醒＂两种状态。＂苏醒＂的c-kit激酶需要努力地工作，促进细胞生长与增殖 。＂沉睡＂状态的c-kit激酶则无需工作。
　　图片来源：摄图网
　　在正常情况下，两种状态的c-kit激酶处于动态平衡，即工作时间与休息时间达到平衡，使细胞能够以恰当的速度进行生长与增殖。
　　一旦 c-kit基因产生了突变 ，编码出的c-kit激酶便会 持续性激活 ，一直处于苏醒状态，拼命地工作，变成一个妥妥的＂工作狂＂，而这样带来的后果便是细胞不断且快速地增殖，从而促进肿瘤的发生发展 。
　　同样，PDGFRA基因会编码出一种名为血小板源性生长因子受体α的蛋白质，也是一种激酶，具有 调控细胞分裂和增殖 的功能。一旦PDGFRA基因发生突变，便也导致肿瘤的发生 。
　　c-kit/PDGFRA这两个基因兴许就是对抗GIST的突破口。
　　事实的确如此，能够抑制c-kit激酶和PDGFRA激酶活化的靶向药 伊马替尼 一下扭转了GIST的治疗局面，将GIST带入了精准治疗新时代，为不可手术切除的晚期或复发性GIST患者带来了治疗希望。
　　瑞派替尼
　　解决GIST患者耐药难题
　　但，对于肿瘤患者而言，耐药是个致命的难题，GIST患者也不能例外。
　　在使用伊马替尼治疗后 超过一半 的患者会对其产生耐药性，即伊马替尼不能再为这些患者带来明显的疗效[1]。
　　之后，GIST二线、三线治疗药物的出现使患者的预后和生存得到了一定程度的改善，但耐药的问题仍是无可避免。
　　图片来源：摄图网
　　终于，新型靶向药瑞派替尼诞生了。同时，在国际多中心INVICTUS研究中，瑞派替尼在治疗 至少接受过三次 靶向药治疗且耐药的晚期GIST患者中展现了优异的疗效。
　　其结果显示：
　　瑞派替尼组的中位 无进展生存期 （mPFS）是安慰剂组的 6倍 （6.3个月vs1.0个月），显著延长患者的PFS。
　　不仅如此，瑞派替尼组的中位总 生存期 （mOS）与安慰剂相比也是 翻倍延长 （15.1个月vs6.6个月）[2]。
　　可见，即使是接受过多线治疗，对伊马替尼等多种靶向药耐药的患者仍在瑞派替尼再次获益，解决了耐药难题。
　　基于此项研究结果，瑞派替尼于2020年5月被 FDA获批 用于晚期GIST的四线治疗，时隔不到一年，于今年4月，其同样适应症又在中国获批 ，为耐药的患者带来新的治疗希望。
　　责任编辑：胃癌康复君
　　封面图片来源：摄图网
　　参考来源：
　　[1]王猛,王贵玉.从胃肠间质瘤治疗模式转变看肿瘤精准治疗的未来[J].肿瘤学杂志,2021,27(06):434-437.
　　[2]Ripretinib in patients with advancedgastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.
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