III期试验超出预期！世界首款口服COVID19药物安全有效

　　编辑推荐：默克公司于2021年10月1日宣布，其与Ridgeback共同开发的口服抗病毒药物Molnupiravir对COVID-19的治疗是安全有效的。由于结果超出预期，研究提前终止。
　　这一消息很快激起了一阵狂潮，不仅被各大媒体迅速转发，还在股市掀起了一阵狂潮。
　　3期临床试验的主要结果
　　此次公布的3期MOVe-OUT临床试验中期分析是一项多中心随机对照试验。本次共评估了775名受试者的数据。
　　受试者经实验室确诊为轻到中度COVID-19，至少有一个与严重疾病相关的风险因素（如肥胖、年龄>60岁、糖尿病和心脏病），并且在随机分组前5天内出现症状。
　　研究招募了全球范围内的受试者，其中拉丁美洲人群占55%，欧洲人群占23%，非洲人群占15%。
　　主要疗效指标是随机分组后29天内住院和/或死亡的百分比。
　　在评估病例中，Delta、Gamma、Mu等突变体占感染病例的80%。主要结果服用Molnupiravir的患者中，29天内住院或死亡的占7.3% (28/385);安慰剂组14.1% (53/377)；结果，Molnupiravir将严重程度/死亡率降低了50%，p=0.0012。在29天的观察期间，共有8名受试者死亡，均为安慰剂组。Molnupiravir治疗组和安慰剂组之间的任何不良事件(35% vs. 40%)没有显著差异，包括药物相关不良事件(12%治疗组vs. 11%安慰剂组)。与安慰剂组3.4%的患者因不良事件而停止治疗相比，Molnupiravir治疗组的这一比例明显高于1.3%。
　　本3期临床试验最初计划招募1550名患者。由于中期分析显示了非常积极的结果，招聘和进一步的试验在与FDA沟通后停止了。
　　默克公司目前正在向FDA申请紧急使用授权(EUA)。
　　默克公司预计到2021年底将生产1000万个疗程。根据默克公司和美国政府于2021年6月签署的收购协议，如果美国食品药品监督管理局(FDA)授予Molnupiravir紧急使用许可，美国将购买170万个疗程的Molnupiravir，价值约12亿美元。
　　此外，默克还与多家仿制药公司签署了协议，以加快在低收入和中等收入国家的Molnupiravir供应。Molnupiravir成功的基础
　　抗病毒药物Molnupiravir (EIDD-2801)是一种抗病毒小分子(RdRp抑制剂)。临床前研究
　　早在2020年3月，曾与石正丽共同报告蝙蝠冠状病毒SHC014的北卡罗来纳大学知名冠状病毒专家Baric就在bioRxiv上上传了一篇非常重要的文章，报告他新合成的化合物NHC正在杀死新型冠状病毒。在病毒方面，它在体外比瑞德西韦更活跃，对瑞德西韦具有耐药性的冠状病毒仍然有效。
　　其对新型冠状病毒SARS-CoV-2在Vero细胞株中的IC50为0.3uM，比瑞德西韦的0.77uM更强。
　　EIDD-2801是NHC (beta-4-hydroxycytosine-5 ＂-isopropyl ester)的生物前药。EIDD-2801对感染SARS冠状病毒的小鼠有减轻小鼠体重减轻和抑制肺出血的作用。冠状病毒在肺组织中复制。同时改善肺功能，减少急性肺损伤和肺泡疾病。2期临床试验结果
　　2021年6月21日，由北卡罗来那大学（UNC）领导的一项临床试验在MeDRIXV上传，在治疗后3天，用EID-2801（Molnupiravir ）治疗的患者在800 mg中分离复制病毒的概率显著低于安慰剂组（1.9%比16.7%，P＝0.02），这是检测病毒传染性的金标准。
　　治疗5天后，400 mg和800 mg治疗组的患者中无法分离到复制病毒，安慰剂组中11.1%的患者中可以分离到复制病毒（p=0.03）。进一步确认分子作用机制
　　2021年8月11日，马克斯·普朗克研究所在《Nature SME》杂志上发表了一篇好文章，报道了潜在高效抗病毒药物Molnupiravir的分子作用机制。
　　本研究描述了Molnupiravir诱导病毒RNA复制突变的机制。Molnupiravir的活性形式为β-D-N4 -羟基胞苷(NHC)-三磷酸。病毒的RdRp会错误地使用三磷酸NHC而不是三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。
　　NHC会导致病毒RNA复制中含有大量的A和G，导致RNA产物发生突变。对含有突变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以在RdRp活性中心与G或a形成稳定的碱基对，这解释了药物如何逃避校对而合成突变RNA。
　　这种两步诱变机制可能适用于多种病毒聚合酶，因此Molnupiravir可能具有广谱抗RNA病毒活性。后续影响
　　在感染的早期阶段，病毒复制迅速，而宿主的免疫系统还没有足够的时间建立免疫防御，因此抗病毒治疗阻断病毒的最佳时间是感染前几天。
　　Molnupiravir是为疾病早期门诊患者设计的口服胶囊，因此受益人数将大大增加。
　　在这方面，白宫首席医疗顾问福奇博士今天发表了＂令人印象深刻＂的评论。
　　在早期和轻度COVID-19的治疗中，已获批的三种药物均为单克隆抗体，均为注射用药，通常需要住院治疗，严重限制了其临床应用。
　　另一种抗病毒药物，曾经是＂人民的希望＂，吉利德研发的瑞德西韦也是一种注射药物，因此不能早期在门诊使用，只能用于住院的重症患者;此外，越来越多的证据表明，瑞德西韦对重症COVID-19患者无效。
　　吉利德也曾尝试开发瑞德西韦吸入剂，但在2021年7月30日，该公司宣布将停止瑞德西韦吸入剂的临床试验。目前，COVID-19口服抗病毒制剂早期治疗的希望在于Molnupiravir。
　　默克公司的抗病毒药物Molnupiravir的最终临床试验显示了远远超出市场预期的积极结果，极大地满足了目前最重要和最早就解决的临床问题。
　　正如美国食品和药物管理局前局长斯科特·戈特利布所说:
　　＂这是一个惊人的结果，我的意思是，这是一个深刻的游戏规则改变，有一种口服药丸有这种效果。＂
　　果不其然，一方面，默克的股价飙升，甚至美国股市，特别是旅游类公司的股价，如迪士尼，在听到这个消息后也大幅上涨。这意味着人们重视Molnupiravir在尽快恢复正常生活中的重要作用。
　　与此同时，口服抗病毒药物的巨大成功也成为扔向疫苗和单克隆抗体公司的一颗炸弹。新疫苗公司Novavax和新兴的抗病毒单克隆抗体公司Vir的股价甚至下跌了23%。
　　然而，作为感染后的治疗方案，抗病毒药物实际上不能取代疫苗作为感染前的预防方法。也就是说，人类仍然离不开疫苗，疫苗接种仍然是预防COVID-19感染的基础。因此，疫苗企业的股价在大幅下跌后逐渐回升。
　　但口服抗病毒药物将明显取代部分抗病毒单克隆抗体的使用。
　　然而，我们也需要看到，目前的口服抗病毒药物只能将危重疾病/死亡率降低50%。也就是说，7.3%的感染者在口服抗病毒治疗后仍出现重症或死亡，仍不能满足人类的需求。
　　这意味着，寻找更有效的抗病毒药物以及与单克隆抗体结合的抗病毒药物仍然是治疗COVID-19的需要。
　　早在2020年2月4日，我们在讨论瑞德西韦治疗COVID-19肺炎时，就提到过超早期抗病毒治疗+单克隆抗体联合治疗是治疗COVID-19肺炎的理想方法。
　　在口服抗病毒药物取得突破的同时，已获批的单克隆抗体也在研究门诊肌肉注射治疗COVID-19，并取得了一些进展。
　　由于口服抗病毒药物Molnupiravir在临床试验中取得的积极效果，人们更有理由期待尽快摆脱新型冠状病毒的困扰，恢复正常生活。
　　来源：medicaltrend
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