肝癌靶向药物的前世今生

　　我国是肝癌高发地区，由于肝癌起病隐匿，早期诊断困难，大多数患者在确诊时已达晚期或发生转移，晚期肝癌的治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3-6个月。
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　　在过去三十年中，人们试图在人群筛查或病例检测及监测项目中对肝癌进行早期发现，并在肿瘤较小尚未出现症状进行切除或消融，但这种做法并未显著改善肝癌患者的生存率。
　　随着对肝段解剖理解的加深和手术技巧及围手术期护理水平的提高，肝癌手术效果有明显提高。然而，肝切除患者的选择也是一项复杂的工作，需要将包括肿瘤侵犯、基础疾病、肝功能等诸多因素予以整合。肝癌化疗用药也需要做好药物的平衡工作。
　　肝癌其实对化疗并不敏感，大量的临床实践证明，肝癌患者尚没有化疗方案显示出生存获益，因为肝癌普遍对化疗具有耐药性。虽然肝癌治疗方法包括介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等治疗手段被广泛应用，但对生存期改善有限，且远期疗效较差。
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　　近年来，随着分子生物学技术的开展以及对肿瘤发病机制认识的深入，以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗开始进入临床，人们称之为＂分子靶向治疗＂。今天，分子靶向治疗已凭其特异性、针对性和有效性较强，患者耐受性较好而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特点，在肿瘤治疗中取得很大成功。靶向药物的选择自然要根据相应的靶点来判断，通常在服药前做基因检测来筛选用药。目前为止，临床上已有多种靶向药物应用。
　　01、靶向治疗的基本原理
　　分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其它生物学途径靶点，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过阻力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。
　　肿瘤细胞分子发病机制复杂，慢性HBV/HCV感染或环境因素往往引发组织损伤后肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平突变，而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括异常生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化，抗细胞凋亡信号途径失调（如P53和PTEN基因）和新生血管异常增生等等。肝癌复杂的分子发病机理提示，其中存在着多个潜在的治疗靶点，而这些靶点就是进行分子靶向治疗的理论基础。
　　02、靶向药物疗效及新进展
　　研究显示索拉非尼可改善晚期肝癌患者生存，被誉为晚期肝癌治疗上的一个突破性进展和里程碑，真正开创了肝癌靶向治疗的新时代。索拉非尼（多吉美）是第一个在肝癌治疗上应用的靶向药物。索拉非尼是一种小分子多靶点生物靶向治疗新药，肿瘤的生存、生长和转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。除抑制肿瘤生长外，还可通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。
　　肝癌是一种伴血管内皮生长因子高表达的最坚实的血管肿瘤，因此索拉非尼抑制血管生成的作用可能对肝癌更加显著。在10874例研究中，应用索拉非尼单药治疗137例肝细胞癌患者，7例部分缓解，5例轻度缓解（MR），75例病情稳定，31例病情进展。中位无进展生存期为123天，总生存期为280天，中位疾病进展时间为129天。试验还发现肿瘤细胞磷酸化细胞外信号调节激酶水平高者对索拉非尼治疗应答好，提示PERK可能是索拉非尼治疗有效的一种生物标志物。索拉非尼作为肝癌一线靶向治疗的效果是被广泛认可的。但是，索拉非尼在10年的临床应用中，并没有在HBV相关肝癌上收获理想的治疗效果。
　　仑伐替尼治疗晚期肝癌中位总生存期为15个月，而索拉非尼是10个月，同时在无进展期和客观缓解率方面存在显著优势。仑伐替尼也是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，治疗晚期或不可切除的肝细胞肝癌患者疗效及安全性明显优于索拉非尼。更重要的是仑伐替尼适用于乙型肝炎病毒相关肝癌患者，所以对于我国临床实践具有更重要的指导意义。
　　03、 其他靶向药物
　　表皮生长因子受体抑制剂，一项厄洛替尼晚期肝癌的II期临床研究；38例无法手术的晚期HCC患者接受口服厄洛替尼治疗。结果显示，12例（32%）患者在6个月时没有出现肿瘤进展，疾病控制率为59%。研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用，另一项研究对40例初治肝癌患者口服厄洛替尼治疗，16周时的无进展生存率是43%，厄洛替尼单药或联合其它药物治疗肝癌值得进一步研究。
　　其次，抗肿瘤血管生成制剂新生血管形成被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肝癌是典型的心血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时残留在肝癌组织内的血管通过＂肿瘤化＂而产生的新生肿瘤血管数目比较多，因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。贝伐单抗（商品名AVASTIN）、贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。
　　02、 展望
　　肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤进展。联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要研究方向。未来应重点研究多种分子靶向药物联合应用，或分子靶向药物联合新型细胞毒物药，并且要进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，以探索晚期肝癌治疗的最佳方案。
　　另外，针对患者的个体差异和遗传多态性的存在，寻找针对不同的分子靶向药物可预测疗效和毒性的分子生物学标记，对特定的合适的肿瘤患者实施个体化治疗，才可能以最大的经济花费获得最佳的治疗效果。总之，分子靶向治疗的新时代才刚刚开始，还有许多空白等待开拓或填补。