中青年2型糖尿病患者的希望在哪里？

　　我国中青年人群的2型糖尿病发病率较高，且相对老年患者而言，中青年患者的胰岛功能障碍更为突出。传统学术研究认为，β细胞凋亡是胰岛β细胞数量减少、功能衰竭的主要原因。但据最新研究发现，β细胞去分化、转分化才是导致β细胞功能衰竭的核心机制。如何逆转β细胞去分化成为近年来糖尿病治疗研究的热点之一。最新研究证实，肠促胰素类药物可以通过基质细胞衍生因子-1(SDF-1)促进β细胞再分化，为糖尿病管理带来新希望。其中为代表的DPP-4抑制剂还可缓解α细胞旁分泌GLP-1的缺失，进而调节恢复β细胞功能。这些研究结果提示，在胰岛功能障碍更突出的中青年患者人群中尤其应注意选择具有胰岛功能保护效应的降糖药物如DPP-4抑制剂。我们特邀深圳大学总医院李强教授围绕肠促胰素与胰岛功能相关机制研究进展进行分享。
　　我国中青年T2DM患者患病率较高，胰岛功能障碍更为突出，需尽早保护
　　研究[2]显示，对于非糖尿病患者而言，β细胞功能会随着年龄的增加逐渐减退；但在糖尿病患者中，与老年患病的糖尿病患者相比，中年和青年患病的糖尿病患者β细胞功能反而更差(中年、青年和老年HOMA-β值分别为61.4、65和83.3)，胰岛功能障碍更为突出。胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病的显著病理生理特征之一，也是推动病情进展的主要驱动力量。流行病学调查显示，我国中青年人群也有较高的糖尿病发病率。2008年到2013年我国中年和青年糖尿病的患病率由11.50%和3.20%[1]分别升至12.90%和5.90%[3]。这些均提示改善β细胞功能可针对T2DM的病理生理机制，从源头保护胰岛细胞，改善糖尿病病情的进展，尤其是中青年发病的糖尿病患者，更需重视胰岛功能的改善。
　　相对老年患病糖尿病患者，中青年患病的糖尿病患者的胰岛功能障碍更为突出
　　胰岛β细胞去分化成α细胞是胰岛功能衰竭的核心发病机制，但存在可逆的可能性
　　近半个世纪以来，医学研究者对糖尿病及其并发症的发病机制进行了坚持不懈的研究和探索，试图发现糖尿病患者胰岛功能障碍的相关作用机制，最新研究发现β细胞的去分化具有＂可逆性＂。胰岛β细胞的数量不足或功能障碍导致的胰岛素分泌不足，伴或不伴胰岛素抵抗是糖尿病发生的直接原因[4]。正常情况下，胰岛β细胞数量通过增殖和凋亡处于动态平衡。而糖尿病患者早在确诊糖尿病前期、糖耐量受损时即出现了β细胞数量减少；当确诊为糖尿病时，胰岛β细胞数量仅剩约50%，且随着疾病进展，每年以4%的速率不断下降。传统观点认为，β细胞凋亡是胰岛β细胞数量减少、功能衰竭的主要原因；糖毒性、脂毒性和氧化应激、内质网应激、炎症应激等诸多因素均可能导致β细胞凋亡。因此，一直以来，许多的研究都致力于通过阻止β细胞死亡和诱导复制来恢复功能性β细胞团。
　　2012年9月美国哥伦比亚大学Accili博士等人在Cell杂志上发表的一项重大研究[6]结果表明，β细胞去分化是导致β细胞功能衰竭的重要机制。研究者提出了＂β细胞去分化假说＂(图2)，即β细胞是在去分化过程中失去了分泌胰岛素的能力，从而变回祖细胞阶段，其功能也从分泌胰岛素转变为其他激素。Accili博士等人在2016年做的首个T2DM患者胰腺体外研究[7]进一步证实，T2DM患者胰岛β细胞去分化明显增加(P<0.001)。研究还发现，在T2DM患者中，15%的胰高血糖素阳性细胞中α细胞转录因子(ARX)及细胞质FOXO1均呈阳性，与对照组相比增加高达7倍。试验结果表明β细胞可能通过丢失叉头转录因子1(FoxO1)的功能成为＂α样＂细胞。进一步研究结果发现，胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显[8]。FoxO1是介导β细胞去分化的重要因子。该项研究结果显示，高血糖通过多种应激途径降低FoxO1活性，进而导致胰岛β细胞去分化。Accili博士也因其在该领域所做的突破性研究贡献，被授予2017年美国糖尿病协会(ADA)班廷奖。
　　β细胞去分化假说
　　基于胰岛β细胞去分化机制的新认知，如何逆转β细胞去分化成为近年来糖尿病治疗研究的热点之一。令人欣喜的是，Wang等人的基础研究[8]显示，β细胞的去分化具有＂可逆性＂ (图3a)。这项小鼠胰岛素分泌缺陷模式显示，在糖尿病状态下，β细胞失去成熟特性，去分化为神经元素3(neurogenin3)阳性、胰岛素阴性细胞。谱系追踪实验表明，使用胰岛素降低血糖后，去分化细胞可再分化为成熟的神经元素3阴性、胰岛素阳性、β细胞，即在解除高糖毒性后，已去分化的细胞可重新分化为成熟的、具有分泌功能的胰岛β细胞。
　　β细胞的去分化具有＂可逆性＂
　　肠促胰素类药物使α细胞转分化为β细胞，促进胰岛功能恢复
　　肠促胰素类药物是近30年来的一大重要发现，研究发现其可以通过多种途径促进β细胞增殖，抑制其凋亡，相关研究和临床应用拓宽了糖尿病治疗的新思路。肠促胰素类药物主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成。研究[9]显示，肠促胰素类药物可以通过SDF-1促进β细胞再分化(图4)。在一种旁分泌/自分泌模型里，成年胰岛β细胞损伤产生的诱导因子如SDF-1，导致相邻的α细胞(成熟的α细胞特异性的转录因子是Arx和Irx2)去分化为表达Ngn3（内分泌祖细胞的标志）和Pax4（祖细胞分化为β细胞的决定因素）的前体α细胞，前体α细胞产生的GLP-1及其受体使其能够转分化为β细胞(成熟的β细胞特异性的转录因子是Pdx肠促胰素类药物可能通过SDF-1促进β细胞再分化
　　此外，GLP-1可以通过多种途径促进β细胞增殖，抑制其凋亡：GLP-1可激活cAMP，增加PKA和Epac，提高细胞内钙离子水平，促进胰岛素分泌；其可促进表皮生长因子反式激活，激活P13K及其下游效应，促进β细胞增殖，抑制其凋亡；GLP-1还可促进胰岛素基因表达及其生物合成；通过激活PKA的途径，降低内质网应激，保护β细胞功能和生存(图5)。
　　图5. GLP-1可以促进β细胞增殖，抑制其凋亡
　　DPP-4抑制剂缓解α细胞旁分泌GLP-1缺失，保护β细胞功能
　　Traub S等人的研究[12]显示，α细胞旁分泌的GLP-1缺乏会导致糖耐量受损，而DPP-4抑制剂可缓解因α细胞旁分泌GLP-1的缺失导致的糖耐量受损和胰岛素分泌缺失，同时改善α细胞向β细胞的转分化，进而保护胰岛功能。基础研究显示，胰高血糖素降低和胰岛素升高在GLP-1调节血糖中的作用相似[13]。在胰岛素分泌充足情况下，α细胞旁分泌GLP-1并不是必需的。但在衰老/代谢应激等状态下，α细胞旁分泌的GLP-1对β细胞适应环境具有重要作用，成为必需，例如在高糖状态下，α细胞能够旁分泌GLP-1，且分泌的GLP-1可以刺激β细胞分泌胰岛素。此外，研究[14]还发现使用组蛋白甲基转移酶抑制剂Adox（腺苷二醛）能够抑制H3K27的甲基化，从而使得胰岛α细胞向β细胞转化。
　　结语
　　调查显示，我国中青年人群的2型糖尿病发病率较高，且相对老年患者而言，中青年患者的胰岛功能障碍更为突出。目前认为，β细胞去分化、转分化是导致β细胞功能衰竭的重要机制。研究证实，肠促胰素类药物治疗T2DM可促进β细胞再分化，促进胰岛功能恢复。此外，DPP-4抑制剂(如西格列汀, Sitagliptin)可缓解因α细胞旁分泌GLP-1的缺失导致的糖耐量受损和胰岛素分泌缺失，改善α细胞向β细胞的转分化，进而保护胰岛功能。这些研究结果可能为挽救糖尿病患者＂疲惫＂的β细胞提供了一条有效途径，也为T2DM患者尤其是胰岛功能更差的中青年患者临床制定更为合理的治疗方案提供了一定的理论基础。