Amivantamab （JNJ-372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体， 已经中美两国监管机构认证突破性疗法 ，用于含铂化疗进展后的EGFR 20外显子插入突变（以下简称20ins）非小细胞肺癌治疗。 美国FDA已经正式批准Amivantamab上市 ，20ins患者终于有了可靠的靶向治疗药物。那么Amivantamab与以往总计三代的EGFR靶向药相比有何过人之处可使其 全球率先拿下20ins适应症 呢？ 先后三代靶向药均难治的20ins 20ins在EGFR罕见突变人群中的比例高达48.15%，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与常见EGFR突变的临床及病理特征相同，但 目前总计三代的EGFR靶向药对20ins均疗效不佳 ， 客观缓解率低于30%，中位无进展生存期不到4个月 。 第一代EGFR靶向药 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼通常被称为第一代EGFR 靶向药，是可逆的、ATP 竞争性抑制剂，选择性靶向外显子 19 缺失和 L858R 突变 EGFR ，已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌治疗的金标准。 然而临床数据的回顾性分析显示 吉非替尼 和 厄洛替尼 除了对 A763_Y764insFQEA 突变有效外， 对绝大多数20ins的客观缓解率在 8% 和 27% 之间，报告的中位无进展生存期不到 3 个月 。❶ 庄武等❷ 的研究显示 埃克替尼治疗20ins的中位无进展生存期（PFS）仅1.9个月 。 第二代EGFR靶向药 目前获批的第二代EGFR包括阿法替尼和达可替尼，这两个药物治疗20ins的临床证据非常有限。 对阿法替尼的LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中的 23 例20ins患者汇总分析显示， 阿法替尼的客观缓解率仅8.7% ，中位PFS为2.7 个月 ❶ 。 2011 年一项 达可替尼 的I 期临床研究中，6 例20ins患者中，唯有1例D770delinsGY 突变患者部分缓解❶。 第三代EGFR靶向药 目前全球范围内最广泛应用的第三代EGFR靶向药是奥希替尼，一项荷兰的多中心回顾性研究❸ 显示， 80或160mg剂量的奥希替尼治疗21例20ins患者的客观缓解率仅5%，中位PFS为3.6个月，中位总生存期（OS）为8.7个月 。而一项韩国前瞻性II期临床研究❹ 显示， 80mg剂量奥希替尼治疗15例20ins患者的客观缓解率为0 ，46.7%的患者疾病稳定， 中位PFS为3.7个月 ，中位OS未达到，1年时的OS率为56.3%。 在中国获批的国产第三代EGFR靶向药即阿美替尼和伏美替尼目前未见治疗20ins研究数据报道，由于这两种药物均基于奥希替尼骨架开发，预计治疗20ins疗效也不容乐观。 Amivantamab中位OS创纪录达22.8个月 Amivantamab作为新型EGFR/MET双特异性抗体，其抗癌原理与上文介绍的三代靶向药完全不同。Amivantamab有三大抗癌绝招：第一个绝招就是通过和肿瘤细胞表面的EGFR、MET受体结合，直接从源头上抑制EGFR、MET信号通路。第二个绝招就是降解EGFR、MET受体，也是直接掐断EGFR、MET信号通路的源头。 第三个绝招就厉害了，Ami单抗还能调动免疫系统攻击肿瘤细胞，这有个拗口的专业名词叫抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），原理就是JNJ-372单抗药物跟肿瘤细胞表面的特定受体结合后就挂在肿瘤细胞表面，免疫系统就误以为这是细菌或病毒入侵，就会派出免疫细胞，主要是NK细胞去裂解被抗体结合的肿瘤细胞。 由于Amivantamab特殊的抗癌机制，因此其治疗20ins疗效才明显优于目前总计三代的EGFR靶向药。那么Amivantamab治疗20ins的疗效到底有多好呢？ FDA的批准Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究❺ 的数据，疗效评估队列纳入81例含铂化疗耐药患者，所有患者均接受过含铂化疗，46%的患者接受过免疫治疗，25%的患者接受过包括三代靶向药在内的EGFR靶向治疗。可以说这些患者已经把能用上的药物都大部分用过了。 研究结果显示 Amivantamab治疗的客观缓解率（ORR）为40%，有3例（4%）完全缓解，29例（36%）部分缓解，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。39例（48%）疾病稳定，临床获益率为74% 。 63例患者进行了ctDNA 二代测序， 发现不同的20ins突变类均有获益 ，C-螺旋内插入的ORR为 100%，但仅有1例患者。近环插入（767A-772P）54例患者，ORR为41%，临床获益率70%，远环插入（773H-775C）8例患者，ORR为25%，临床获益率75%。未进行ctDNA检测18例，ORR为39%，临床获益率83%。 图一 2020年WCLC Amivantamab治疗后肿瘤变化瀑布图以及不同插入区域的ORR Amivantamab疗效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在数据截取时仍在接受治疗，20例（63%）缓解持续至少6个月。 81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月，这在3线治疗中是非常不错疗效，是大样本量研究中最长的生存期数据 。 图二 2020年WCLC 肿瘤大小随时间变化，绿色为完全缓解，蓝色为部分缓解，橙色为疾病稳定，红色为疾病进展，可见大部分肿瘤都能有缩小并维持较长的时间。 ASCO线上年会报道的Anna Rachel Minchom等人的研究❻ 将Amivantamab在CHRYSALIS研究中的疗效数据与真实世界中治疗含铂化疗耐药 20ins的疗法（包括化疗、免疫治疗和靶向治疗）进行比较，结果 Amivantamab与真实世界疗法相比可将患者死亡风险降低47% (HR = 0.53 [95% CI, 0.33, 0.86])，总生存期延长了10个月。 图三 2021 ASCO 报道的Amivantamab与真实世界中的疗法比较疗效 Amivantamab 疗效强大但不良反应较易耐受，CHRYSALIS研究显示 Amivantamab的不良反应类型与EGFR、MET通路抑制剂基本一致，以皮疹(86%)和甲沟炎(42%)为主，皮疹导致2%的治疗终止。输液反应 (IRR; 66%)发生率较高, 94%的输液反应发生在第一次输注时，后续输注极少再发生。腹泻发生率为12%，8.5%为1-2级，3.5%为3级。 CHRYSALIS研究显示Amivantamab治疗20ins的客观缓解率（ORR）高达40%，中位PFS达8.3个月，均优于现有总计三代的EGFR靶向药（ORR低于30%，中位PFS不到4个月） ，也优于真实世界中各种疗法，更重要的是中位总生存期是创纪录的22.8个月，Amivantamab的确是20ins患者的关键药物，期望也在中国尽快获批！