别嘌醇伤肾，非布司他伤心，痛风该选哪种降尿酸药物不伤身？

　　痛风合并尿酸性肾病，我建议他先治肾结石
　　王先生患有痛风，他今年42岁，痛风3年发作了7次，这频率不算低。他已经是第二次来医院，上次他来，查出来是痛风而且有尿酸性肾结石。但是他的高尿酸血症并非是尿酸排泄减少型，而是尿酸生成增多型。
　　所以刚开始来医院看诊，在进行肾功能检测和肾脏彩超检查后，我给王先生的建议是：＂您的肾结石比较严重，如果现在冒然进行痛风的降尿酸治疗，相关的药物可能作用不大。所以您还是先把肾结石的问题处理了。＂
　　等到一个多月后，王先生再次来到痛风门诊，像往常一样采血和搜集尿液：王先生的尿液颜色有点红，大概是刚做肾结石手术后不久；而血尿酸检查结果表明，他的尿酸降下来了，尿酸值为377μmol/L。
　　王先生在医院住院时，我与其交流相关治疗情况
　　我觉得有些奇怪，按说肾结石做完手术后，血尿酸也不会降得这么快。我多心地问了句：＂王先生，上次我说，您做手术前，建议不要吃降尿酸的药物，您有没有听呢？＂
　　王先生不好意思地嘿嘿一笑：＂刘医生，我忘了给您说，我做完手术，就自己买了别嘌醇吃。＂
　　他的回答让我证实了猜想：＂王先生，您幸运的是，自己用药，没有出现溶晶痛。因为肾结石的问题解决后，尿酸排泄能力得到一定程度恢复；加上用了药，尿酸生成也被抑制。尿酸水平很容易急剧下降，这时候痛风发作往往容易出现。＂
　　王先生舒了口气：＂我还怕医生您说我呢！＂他又问了我一句，＂刘医生，有人说降尿酸用非布司他比用别嘌醇好，您觉得我应不应该停别嘌醇，换非布司他呢？＂
　　王先生这个问题，还真是把我难住了，不是解释不了，而是解释起来有些麻烦。非布司他和别嘌醇都是抑制尿酸生成的药物，但是论起优劣来说，就得长篇大论。
　　别嘌醇和非布司他都是抑制尿酸生成的药物，孰优孰劣真不好说痛风治疗的基本策略是减少尿酸和降低尿酸水平
　　痛风和高尿酸血症，都是由于体内尿酸的增加引起的。有60%的人尿酸高是因为尿酸排泄障碍，10%的人尿酸高是因为尿酸生成过多，剩下20%的人尿酸高是生成过多的同时排泄减少。
　　治疗痛风，当然是要追根溯源，基本策略就是减少尿酸生成和降低尿酸水平。根据不同类型的高尿酸血症患者，使用药物也不同。比如别嘌醇和非布司他是抑制尿酸生成的降尿酸药，那么就是用于尿酸生成过多型的患者；而丙磺舒和苯溴马隆是促进尿酸排泄的降尿酸药，也就用于尿酸排泄障碍型的患者。
　　尿酸生成过多和尿酸排泄减少属于痛风患者常见类型，目前也在研究肠排泄低下型的患者治疗
　　临床研究也表明，即使使用抑制尿酸生成的药物，尿酸排泄减少型患者的尿酸值也会下降；但是下降幅度并不会太高，很难达到降尿酸的达标管理。
　　一旦开始降尿酸，医生往往会要求血尿酸值达标。什么是血尿酸值达标呢？不同的痛风患者有不同的要求。对于普通痛风患者，会要求血尿酸值在360μmol/L以下，能到300μmol/L更要好一些；而对于慢性痛风性关节炎、痛风石、痛风肾、尿酸性肾结石患者，会要求血尿酸值达到300μmol/L以下，但不要超过180μmol/L。
　　对于痛风患者而言，初始使用降尿酸的药物，如果尿酸水平突然降低太多，就会引起痛风发作。这在医学上被称为二次痛风，也叫溶晶痛。这是因为当尿酸水平下降，体内血尿酸浓度降低时，沉积在关节的尿酸盐晶体会不断剥落进入血液，产生炎症反应。
　　为了避免用药期间痛风发作，无论用哪一种药物降尿酸，首先要做的是从少量开始；不断监测自己的血尿酸值，一点一点地加量，并且通过生活管理调理尿酸值，这样在3~6个月左右时间，可以让尿酸值达标。当痛风患者知道自己维持多少药量保持达标值时，就可以继续这样的药量，保持尿酸持续达标。
　　当然，避免用药期间痛风发作，还有一种方法就是采用秋水仙碱或非甾体抗炎药等消炎镇痛药物预防用药，少量的预防用药，一般也需要3~6个月的时间。
　　如果这两种措施都阻挡不住急性痛风关节炎发作，该不该停降尿酸的药物呢？我的建议是，不要停药，继续服用。为什么呢？因为如果停止服用药物，好不容易降下来的血尿酸又会上升，可能痛风的症状会进一步恶化。
　　急性痛风容易发作的部位非布司他与别嘌醇各有优劣，降尿酸不能一概而论
　　别嘌醇是老牌降尿酸药物，1960年即面世；非布司他上市是在2011年，属于新痛风药物。日前，非布司他也进入了医保报销范围，一般肾功能损伤或使用别嘌醇不耐受的痛风患者，或者痛风疾病控制不理想的尿酸生成过多的患者，医生建议使用非布司他。
　　怎么选呢？首先要明确，如果是无症状高尿酸血症患者，血尿酸大于540μmol/L，或合并心血管危险因素血尿酸大于480μmol/L，在生活调整无效后，使用降尿酸药物治疗，确定属于尿酸生成过多型患者，降尿酸药物不建议使用非布司他，而需要使用别嘌醇。
　　抑制尿酸生成药物非布司他和别嘌醇的选择策略
　　接下来我们从降尿酸的机制、药物的适应证、药物对肾功能的影响以及药动力学等各方面比较一下非布司他和别嘌醇。
　　降尿酸机制：别嘌醇属于非特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，别嘌醇及其活性代谢产物羟嘌呤醇分别和黄嘌呤、次黄嘌呤竞争与还原型黄嘌呤氧化酶结合，从而抑制次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，减少尿酸的合成，降低血尿酸；非布司他属于特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，通过非竞争机制与还原型黄嘌呤氧化酶和氧化型黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸的生成。因为非布司他能够与氧化型和还原型两种黄嘌呤氧化酶结合，所以从抑制作用上看，要大于别嘌醇。
　　别嘌醇和非布司他降尿酸的机制
　　药动学：别嘌醇口服后经过胃肠道吸收，在肝内代谢为有活性的羟嘌呤醇，经过肾脏排出体外，服用后2~6小时血药浓度达到峰值，24小时血尿酸浓度开始下降，2~4周下降明显，半衰期为14~28小时；非布司他口服后在肠道吸收，生物利用度为47%，在血中与血浆蛋白结合，主要在肝脏代谢，半衰期为5~8小时，非布司他在肝代谢产物为非活性物质，49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄。
　　非布司他是目前降尿酸的一线用药
　　适应症：别嘌醇适用于原发性和继发性尿酸生成增多的高尿酸血症及痛风患者，反复发作或慢性痛风患者，痛风石患者，尿酸性肾结石患者，尿酸性肾病患者，伴有肾功能不全的高尿酸血症及痛风患者；非布司他使用与高尿酸血症合并痛风患者长期治疗，包括尿酸生成增多和肾尿酸清除率下降的患者，尤其适合别嘌醇不耐受或有禁忌、别嘌醇治疗不达标的患者。
　　别嘌醇、非布司他与超敏反应风险
　　额外获益：别嘌醇有改善血管内皮功能、改善心绞痛患者的运动耐量，减少心衰发病率和死亡率，也可以降低慢性肾病患者的血清肌酐提高肌酐清除率；非布司他不受食物影响降尿酸效果，不干扰嘌呤和嘧啶的合成，不良反应较小。
　　对HLA-B*5801基因的检测预估患者服用别嘌醇引发超敏反应的风险
　　不良反应：别嘌醇有超敏反应，通常建议进行HLA-B*5801基因检测，如果基因检测阳性者，使用时可能会出现重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解、剥落性皮炎等严重不良反应；慢性肾功能不全者、女性和老年人不推荐使用别嘌醇作为降尿酸首选；别嘌醇与氨苄西林、阿莫西林、噻嗪类利尿药等合用会增加过敏风险。非布司他存在潜在的心血管风险；也有可能导致皮疹或超敏反应，但相比别嘌醇要小；服用非布司他可能导致转氨酶升高，但是停药后肝酶可以恢复正常。
　　别嘌醇和非布司他的适应症、用法用量和用药交待
　　那么，现在了解了别嘌醇和非布司他相关的优劣势后，您会问：到底哪个药物好用些呢？我该选择什么药物呢？我的建议是，首先判断病因是尿酸合成增多还是尿酸排泄减少，或者二者都有。然后通过病因、病史、用药史及不同体质来进行合理选择或者搭配用药。
　　虽然非布司他与别嘌醇相比优势明显，比如对轻中度肾功能不全者不需要调整剂量，药物相互作用少，非布司他耐受性良好，半衰期长可以让患者依从性提高等。但是这并不是我们要非布司他弃别嘌醇的理由。
　　别嘌醇是老牌降尿酸药物也是目前的痛风一线用药非布司他和别嘌醇都可降尿酸，选择首先根据肾功能
　　对于痛风患者而言，选择合适、规范的治疗记忆降尿酸药物的重要性不用我说。而降尿酸的药物，本身对肾功能有一定伤害，所以不少痛风患者害怕用药。
　　医生的建议是，痛风及高尿酸血症患者不能忽视长期尿酸居高不下本身对肾功能造成的损伤，可能导致痛风性肾病或者如王先生一样的尿酸性肾结石；而各种肾病和其他疾病引起的肾功能不全也可能导致继发性痛风；相比之下，合理使用降尿酸药物＂肾重＂用药，还能保护肾脏功能。
　　痛风发作是由于尿酸过多，肾脏无法负荷代谢造成尿酸盐堆积在关节
　　非布司他和别嘌醇，不论初始降尿酸应用什么药物，都需要长期进行服药监测，包括肝功能、血压和肾功能。这其中，选择用药，首先从肾功能开始。肾功能指标怎么衡量，一般是肌酐和内生肌酐清除率。
　　肌酐：是人体肌肉代谢的产物，肾功能不全时，肾小球滤过能力下降，肌酐就会在体内蓄积，所以血肌酐高代表肾功能受损。通常肾小球滤过率（GFR）下降到正常人的1/3时，血肌酐才明显升高。
　　内生肌酐清除率：指的是单位时间内，肾脏把多少毫升血肌酐（Scr）全部清除出去。内生肌酐清除率（Ccr）可以反映肾小球滤过功能，是测定肾损害的定量试验。
　　肾功能不全分期：肾功能不全（CKD）分期是按照肾小球滤过率（GFR）的损害程度，根据肾功能中的肌酐值这一项结合年龄体重来计算，GFR越高代表肾脏清除毒素的效果越高。1期，GFR正常或升高，GFR＞90；2期，轻度GFR下降，GFR为60~89；3期，中度GFR下降，GFR为30~59；4期，重度GFR下降，GFR为15~29；5期，肾衰竭，GFR＜15或透析。
　　慢性肾衰竭分类
　　痛风患者或多或少都有肾功能的损伤，所以降尿酸治疗时就要注意根据肾功能水平调整剂量。
　　别嘌醇根据肾功能水平降低剂量使用：别嘌醇常规剂量是100mg/qd，甚至有些肾功能不全者，需要调整起始剂量为50mg/qd；当患者GFR＜80时，就需要减量；当患者GFR＜15时，也就是出现肾衰竭或严重肾功能不全时，需要完全禁用。
　　非布司他根据肾功能水平也要降低剂量使用：非布司他对于轻中度肾功能不全者不用调整剂量，GFR＞30以上，可以正常使用；GFR＜30，要慎重使用，也就是说要调整剂量；当然，对于严重肾功能不全者，我们的建议是能不用还是不用。也有研究表明，非布司他对于严重肾功能不全者而言，在超过12周内时间，剂量从10mg/d增加到60mg/d是安全的。
　　别嘌醇和非布司他治疗高尿酸合并慢性肾脏病疾病比较
　　从上面的比较来看，非布司他在对于痛风合并肾功能不全者患者而言，略胜一筹。但是，我们不要忽视非布司他存在有心血管风险，可能会增加心力衰竭风险，所以，有心血管疾病的痛风患者，在使用非布司他时，需要注意心血管风险的控制和监测。
　　非布司他和别嘌醇组的研究主要终点事件发生率
　　总而言之，刘医生不建议患者自行用药降尿酸。痛风的治疗也不仅仅是药物降尿酸，还包括痛风急性发作时疼痛和炎症的治疗，预防痛风发作的生活调整也就是非药物治疗，以及尿酸盐结晶沉积在关节处造成尿酸池扩大的溶晶治疗等。
　　尤其是在使用合适的药物降尿酸时，我们不能忽视生活调理：保持合理的体重，保持规律的有氧运动，保持对烟和酒敬而远之的态度，保持对高嘌呤、高果糖、高脂肪、高盐食物的躲避，保持对寒冷和潮湿的躲避，保持让身心愉悦避免过度疲劳和紧张，保持关节不受伤，以及每日饮水超过2500ml，一次饮水不要超过1000ml以免对肾脏造成负担。
　　地中海饮食是比较符合痛风患者习惯的饮食
　　我对王先生说：＂您现在服用别嘌醇已经将尿酸降下来了，又何必要换药呢？何况您的肾结石问题已经解决，可以继续使用药物。不过要定期监测肝肾功能，让我根据您的病情，帮您调整药量吧。＂
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