抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南解读

　　引用本文:  黄欢, 张芳霞, 段淼, 等. 《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南》解读 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(26) : 3276-3280,3294. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.208.
　　【编者按】
　　呼吸道疾病是儿科常见疾病之一，以病毒感染较为常见，因病毒感染性呼吸道疾病具有自限性，大多不需要抗病毒药物治疗。儿童作为易感人群，且患儿在病毒感染后可引起严重的并发症和后遗症，对其生命健康造成严重的威胁，故有效的抗病毒药物治疗可能会改善患儿预后。目前可适用于儿童的有效抗病毒药物较少，且存在诸多不规范使用问题，如何合理有效使用抗病毒药物进行病毒感染性呼吸道疾病的预防和治疗，是儿科医师长期关注的问题。基于此，中国医院协会联合相关学术机构共同制订了《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南》，填补了长期以来国内儿童抗病毒药物合理应用指南的空白。本文针对该指南进行解读，以期帮助国内各同行更好地理解该指南，为在临床工作中合理规范使用抗病毒药物治疗儿童病毒感染性呼吸道疾病提供指导和帮助。
　　呼吸道疾病是儿科最常见的疾病之一，其发病率高，是儿童住院及死亡的主要原因。其中以病毒感染最为常见，约占呼吸道感染性疾病的70%以上[1]。据统计，我国2016年5岁以下儿童中，肺炎的病死率为167.2/10万，是我国5岁以下儿童死亡的首要原因[2]。2020年《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南》（以下简称指南）发布[3]，填补了长期以来国内儿童抗病毒药物合理应用指南的空白。该指南对儿童病毒感染性呼吸道疾病的治疗做了系统全面的推荐，同时强调了个体化的原则。通过本指南可以看出，抗病毒药物合理使用的重点在于对疾病的诊断和病原学检测、感染的控制、抗病毒药物的选择这几个方面。临床医生可以从该指南的推荐意见中获益，从而更好地指导临床工作。
　　1　诊断和病原学检测
　　指南并未给出明确的筛查标准，建议各机构根据医疗资源、患儿的临床表现等具体情况，对患儿做针对性的病原学检测，以便早期识别病毒感染性呼吸道疾病和与其相关的并发症，改善患儿预后。当患儿感染呼吸道病毒时，临床医生应该意识到，虽然有些病毒可能与某些疾病相关，但多数病毒感染后临床表现缺乏特异性，仅凭临床表现很难确定其致病病因。大量研究表明，呼吸道疾病的早期识别和及时治疗与患儿预后密切相关[4,5,6,7]，指南也强调了早期呼吸道病原学检测的重要性。在实际临床工作中，有时并不能及时获得病原学检测结果。有文献报道，呼吸系统疾病与微生物的定植密切相关，定植微生物在一定条件下会引起感染，实验室检测阳性并不能判断是定植微生物还是外界病毒所引起的感染[8]。故仅依赖实验室检测不能确定疾病的感染病因，儿科医生还需结合患儿临床表现，对抗病毒药物进行正确的选择，避免抗病毒药物的不合理使用。
　　2　感染的控制
　　儿童作为病毒的易感人群，儿科医生应高度重视对病毒传播的控制，如流感、腺病毒、手足口病等感染性疾病，需要早发现、早控制、早治疗。临床医生在面临感染性疾病时，要强化早期、个体化治疗的意识，认识到尽早控制感染源的重要性。在防控病毒感染性疾病时，首先需要提高监护人对疾病的健康教育和认知程度，可以通过发放宣传册、健康指导培训等多种健康教育的方法，详细地向公众介绍疾病的防治措施；其次需要健全与完善院内预防控制措施，充分保障患儿病区的清洁[9]。
　　全球挑战：
　　病毒感染性呼吸道疾病是儿科常见疾病之一，临床上常采用抗病毒药物联合对症处理治疗。目前已上市的抗病毒药物虽多，但可适用于儿童的有效抗病毒药物较少，且因我国儿童药物临床试验基础薄弱，儿科临床呼吸系统用药常存在超说明书用药、药品遴选缺乏依据、药物安全性信息不足等诸多问题。本研究对《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南》进行解读，以期帮助国内儿科同行理解该指南并提供帮助，但缺乏相应优质循证医学证据推荐及儿童药物临床试验研究，且目前国内外尚无成熟的儿科临床用药综合评价方法，建立科学合理的儿童药物循证综合评价方法，是全球儿科药物使用研究者面临的重大挑战。
　　3　抗病毒药物的选择
　　3.1　抗病毒药物在使用中存在的问题
　　指南强调，呼吸道病毒感染多为自限性疾病，常不需要使用抗病毒药物，但患儿在病毒感染后可发展为重症或引起严重的并发症和/或后遗症，严重危害儿童的生命健康，适当使用抗病毒药物可能会改善患儿预后。目前存在的抗病毒药物很多，但根据患儿的病理生理情况选择合适的抗病毒药物对用药的安全性及有效性尤为重要。一项研究资料显示[10]，抗病毒药物的使用存在以下问题：（1）抗病毒药物使用适应证不适宜：临床医师在病原不完全明确情况下误用抗病毒药物，或是未严格遵循药物使用说明书，存在超适应证用药的现象；（2）抗病毒药物使用疗程不适宜：部分非重症患儿存在超疗程用药，或已明确为细菌感染后仍然继续抗病毒治疗；（3）给药途径不适宜：未按说明书规定的给药途径规范用药；（4）联合用药不适宜：在患儿未明确为病毒感染的情况下联合使用抗病毒药物是不合理的，当明确患儿为多种病毒感染时也要恰当联合使用抗病毒药物。因此，对于儿童病毒感染性呼吸道疾病，儿科医生需要警惕用药的安全性及有效性，严格掌握药物使用的适应证和禁忌证，合理选择抗病毒药物。
　　3.2　药物监测
　　指南强调，药物的不良反应监测和耐药性监测是儿童抗病毒治疗的核心问题之一。绝大多数抗病毒药物在治疗疾病的同时，也可能会对人体产生诸多的不良反应。发生药物不良反应和耐药性的原因在于[11,12,13]：（1）大部分儿童药品未开展相应的临床研究，缺乏大量的循证医学证据来指导临床合理用药，存在严重的安全隐患；（2）儿童处于生长发育的特殊时期，器官功能尚不成熟；（3）因抗病毒药物的误用和滥用，导致药物耐药性的产生。因此，推荐各医疗机构积极开展相关的临床研究，对儿童抗病毒药物的不良反应及耐药性进行监测，积累大量循证医学证据，指导临床规范使用抗病毒药物。
　　3.3　基本原则（5R原则）
　　在指南中，专家组提出儿童抗病毒治疗的核心策略，即5R原则：（1）正确的病人（right patient）：明确的病原学诊断至关重要，因为病原学阳性结果可能与微生物定植有关，故病原学检测阳性并不能提供确切的病原感染依据[4]。当临床医生对疾病诊断的及时性与准确性难以取舍时，需要结合患儿的病史、临床特点等因素综合考虑，不能为了明确病原学诊断而延误治疗时机。针对某些抗病毒药物疗效模糊的病毒感染，应当慎重选择药物；（2）正确的药物（right medication）：病原明确者应选择针对性的抗病毒药物，病原不明者可及时选用广谱抗病毒药物，但上述选择均需权衡药物使用的利弊。若发现病毒对药物耐药时，可考虑其他有效抗病毒药物替代治疗；（3）正确的剂量（right dose）：遵循剂量范围用药，避免超量用药，警惕小量间歇用药。对没有儿童指导性用药剂量的药物，按成人剂量折算用药时，要密切观察药物疗效；（4）正确的时间（right time）：明确诊断后应尽早使用抗病毒药物，以阻断病情进展。同时儿科医生需注意，药物使用的疗程有赖于疾病的类型和病毒的种类；（5）正确的给药途径（right route）：儿童给药常采用口服、静脉、喷雾和雾化吸入的方式。在选择给药途径时，局部用药有效者可代替全身用药，轻症患儿应避免给予不良反应大的抗病毒药物，儿科医生在用药过程中均需从药物安全和不良反应方面慎重选择。
　　3.4　抗病毒药物的使用
　　3.4.1　干扰素（interferon，IFN）
　　指南指出，IFN是一类具有抗病毒和免疫调节作用的广谱抗病毒药物[14]，根据其与受体的结合可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN（主要为IFN-α/β）在抗病毒感染方面发挥重要作用[15]；临床使用IFN-α通过喷雾或雾化吸入等方式治疗儿童病毒感染性疾病取得了一定的治疗效果，如：儿童上、下呼吸道感染，疱疹性咽峡炎和手足口病等病毒感染性疾病[16,17,18,19,20]。有文献表明，IFN-α对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的治疗具有协同作用，尤其对感染初期患者疗效更佳，建议在确诊COVID-19后48 h内尽早使用[21]。陈岷等[22]学者认为，IFN-α可作为COVID-19（尤其是新发感染者）的一种试验性抗病毒疗法，应开展临床研究探索IFN-α治疗COVID-19的临床效应。此外，我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[23]中推荐试用IFN-α雾化吸入治疗COVID-19患者。但申昆玲等[24]专家指出，临床在使用IFN-α时存在给药时间、给药剂量、给药途径等处理的不规范，针对IFN的使用仍未达成共识，目前临床尚无雾化吸入用IFN-α制剂，仅是将注射用IFN-α作为雾化吸入制剂使用，因此在我国IFN-α的使用属于＂超说明书用药＂。儿科医生在使用此类药物时必须遵循超说明书用药的管理，严格按照规范要求和专家共识实施。这也符合指南中所提出的儿童抗病毒治疗的核心问题及策略。
　　3.4.2　利巴韦林
　　利巴韦林是一种合成核苷类广谱抗病毒药物，指南强调利巴韦林虽具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等多种病毒的作用，但因其不良反应较多且严重，不常规推荐治疗儿童病毒感染性呼吸道疾病。尽管也有研究表明，利巴韦林是目前用于治疗呼吸道合胞病毒感染的最佳药物[25]，对治疗流行性出血热也具有很好的临床效果[26]，但临床医生鉴于其严重的不良反应，也不主张使用此类药物。然而冯穗芬等[27]认为，在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染初期尽早使用利巴韦林进行治疗，且越早使用利巴韦林疗效越好，但在用药期间需避免使用感冒药、解热镇痛药、激素等抑制机体免疫功能的药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[23]中也明确提出试用利巴韦林治疗COVID-19，但需要与IFN或洛匹那韦/利托那韦联合使用，并且不建议同时使用三种及以上的抗病毒药物[28]。因尚缺乏大量的循证医学证据，利巴韦林在COVID-19中的安全性及有效性仍需进一步研究。
　　3.4.3　奥司他韦
　　该指南中指出，奥司他韦用于甲型和乙型流感的治疗和预防，其不良反应较轻。并且有文献报道，口服磷酸奥司他韦联用重组人干扰素α1b雾化吸入可缓解儿童流感症状，有利于疾病的恢复，而且奥司他韦及IFN的不良反应均较少，临床使用安全有效[29]。因流感的临床表现与COVID-19相似[30]，李铁钢等[31]推测COVID-19与季节性流感可能存在叠加感染的现象，或短期内先后感染。因此，尽管目前尚无研究证明奥司他韦在COVID-19中的有效性，但其对流感的预防和治疗能有力减少对COVID-19疫情防控的干扰。
　　3.4.4　阿比多尔
　　指南认为，阿比多尔具有抑制病毒合成、免疫调节的作用，可用于治疗儿童流感。此外，有研究表明，阿比多尔具有抗病毒谱广、靶点明确、显著减轻流感症状及缩短病程等优点[32]。一项对20例COVID-19患者进行研究的资料显示，阿比多尔的使用对普通型COVID-19的治疗具有一定疗效[33]。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[28]也曾试用阿比多尔治疗COVID-19患者，然而阿比多尔的安全性和有效性还需要更多大样本、多中心的临床随机对照试验证实。
　　4　展望
　　SARS-CoV-2引发的呼吸道疾病已成为当今世界关注的焦点，截至目前，SARS-CoV-2感染还未完全控制。儿童作为COVID-19的易感人群[34]，为儿童选择合适的抗病毒治疗药物已成为临床迫切需要解决的问题。目前虽已开展了多项临床试验，某些药物经临床研究显示可能具有一定的作用，但仍无研究证实确切有效的抗病毒药物，部分抗病毒药物仅被推荐试用于COVID-19的治疗。本指南的发布对于儿童病毒感染性呼吸道疾病的诊治具有重要意义，对儿童抗病毒药物的合理使用进行了详细的总结和分析，为临床规范使用抗病毒药物提供一定的参考依据，有助于更好地指导儿科临床实践。然而该指南尚缺乏大量的优质循证医学证据和与儿童相关的临床研究，这对儿科医生来说，既是挑战也是机遇，期待国内各同行能为更多高质量的推荐意见作出努力和贡献。
　　利益冲突
　　本文无利益冲突。
　　参考文献 略