试管婴儿染色体平衡异位与PGT助孕

　　人类有23对46条染色体，染色体的数量、结构相对恒定。由于染色体平衡易位仅有位置的改变，没有可见的染色体或基因的增减，所以平衡易位携带者在生活中表型与普通人没有区别。
　　由于染色体交换，在产生配子形成胚胎的过程中出现染色体三体，染色体片段缺失等  染色体结构重排  ，从而出现不孕、流产、胎儿畸形或新生儿外观表型异常等病理情况。有研究显示  平衡易位携带者子代流产率达50%  ，平衡易位携带者的活产后代中  因染色体不平衡而出现新生儿畸形的发生率约为6%  。所以平衡易位携带者通常会经历1次或多次流产，其中流产2次及以上的患者占多数。明确为平衡易位携带后，这些患者会  选择胚胎移植前遗传学检测（PGT）筛选染色体核型正常/平衡的胚胎进行移植  ，避免因胚胎染色体异常而导致流产或胎儿畸形的发生。
　　什么是染色体平衡异位
　　两条不同源的染色体各发生 断裂 后，互相 变位重接 而形成两条结构上重排的染色体称相互易位。这种易位大多数都保留了原有基因总数，对基因作用和个体发育一般无严重影响，故称 平衡易位 。平衡易位是人类中最多的一类染色体结构畸变，在新生婴儿中的发生率约为1/500 1/625。
　　罗氏易位 是一种特殊的染色体重排类型，是指两个近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近断裂后，短臂丢失，染色体长臂融合成为一条染色体，结果染色体数目减少，长臂数不变，但短臂数减少两条的现象。罗氏易位主要发生在5条近端着丝粒染色体（13、14、15、21和22号染色体）上。人群发生率约为1/1000。
　　平衡易位形成配子类型及机制
　　具体来说，在平衡易位染色体分离形成配子的过程中，会形成一种叫作 四射体 的结构，考虑到分离规律以及交换重组的情况，这种四射体最终可能产生 18种配子 ，这就导致最终产生的胚胎中，只有 一种为完全正常 ， 一种为表型正常的染色体平衡易位携带者 ， 其余16种均为异常胚胎 。因此，染色相互易位携带者获得完全正常胚胎的几率只有1/18。
　　四射体结构通常经历三种分离模式之一： 2 2 、 3 1 或 4 0 。 只有2 2模式下的 交替分离 模式才能产生 正常或平衡 的配子，其他的分离模式会产生不平衡的配子类型 。平衡易位4条染色体四射体形成示意图，两条姐妹染色单体在交叉处发生互换（以2号染色体与5号染色体发生易位为例）：
　　平衡易位携带者配子类型示意图：
　　但是后代出现正常表型的概率并不是2/36或者1/18。这是因为每一种类型分离的概率并不是相同的， 2:2分离的方式相对多见，并且以对位分离居多 。对于易位的染色体的位置及片段的大小的不同，胎儿畸形的可能性也不一样。所以说18分之1是个极限值，并非所有的染色体平衡易位的患者都只有18分之1的希望。
　　但从总体上看， 异常胎儿出生的概率从0-30%不等，比复发性流产的概率要高 。如果病人有阳性的家族史，他的发病风险会比一般人群要高。如果这个 平衡易位发生在女方 ，那么这个 风险值有30%-40% ， 如果发生在男方 ，这个 风险值会高达40%-50% ，因为男性产生的精子在自然受孕的过程中，会有部分异常的或活力不好的精子在形成受精卵前死亡，最后能够与卵子形成受精卵的优势精子正常的概率增加。
　　大部分的染色体不平衡易位的个体都会在胚胎形成时或者怀孕过程中自发死亡 。所以如果定期产前超声检查正常的胎儿，说明这个胎儿正常的和易位型的配子的可能性较大。当然，此时最好抽取绒毛或者羊水进行染色体或微阵列分析，以确定胎儿染色体情况。
　　染色体平衡易位携带者自然妊娠风险非常大，主要以早孕期自然流产为主，所以对于染色体平衡易位携带者推荐通过人类辅助生殖技术进行生育，挑选正常的胚胎植入，从而避免生育风险。
　　PGT检测难点
　　目前的胚胎植入前染色体筛查多用于筛查由于易位产生的种种遗传物质不平衡的胚胎，如何进一步将易位携带者和完全正常胚胎区分开，还存在一些问题：
　　1)需求/伦理 ：携带者表型多正常，平衡易位导致在临床上正常生育的概率高于理论上的1/9，而且这种概率还会受到包含哪两条染色体、断裂点的位置及染色体易位携带者的性别等因素的影响；
　　2)技术局限 ：平衡易位携带者本身未发生基因数量的缺失，一般的高通量测序和芯片技术难以区分易位型胚胎与完全正常胚胎；
　　3)检测难点 ： 断点精确位置的不易确定 ，为后期的胚胎区分带来困难 。
　　指南与共识
　　由于还没有一个非常成熟的技术，目前对于易位型胚胎的区分国内外各协会均并没有出台指南规范或专家共识；并且由于易位型胚胎染色体的特殊性， 目前单纯依靠一种方法无法区分正常胚胎与易位型胚胎 ， 2010年ESHRE（European Society of Human Reproduction and Embryology，欧洲人类生殖及胚胎学会）发布的《基于荧光原位杂交的PGD最佳实践指南》中指出，单纯基于荧光原位杂交的PGD技术不足以分辨正常和携带平衡易位的胚胎，2013年ACOG（American College of Obstetricians and Gynecologists，美国妇产科医师学会）出台的《染色体微阵列分析在产前诊断中的应用推荐》中指出，单纯依靠CGH技术不能识别平衡易位。
　　崔向荣，副主任医师，医学博士，医学遗传学博士后，硕士研究生导师，美国爱荷华大学医学院访问学者，捷克国家自然科学基金项目评审专家，山西省科技厅专家库专家，山西省三晋英才之青年优秀人才，中医傅青主女科流派传承人。
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