九期一到底何药，刚上市竟卖断货？

　　作者：中山大学孙逸仙纪念医院 杨丽红
　　审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
　　2019年12月29日，九期一(甘露特钠)在国内正式上市，患者可以凭借医师处方已可购买。在第一批销售的药品在各地药房被卖断货，在医院不断有人来打听九期一这款新药。以下逸仙药师为大家介绍九期一(甘露特钠)这种药。
　　九期一(甘露特钠)获批用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，能改善患者认知功能。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），俗称老年痴呆症，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病，主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状。但AD的发病机制复杂，具体病因仍尚不明确。
　　目前临床用于AD的治疗药物主要是根据AD发病的胆碱能神经损伤假说和兴奋性氨基酸毒性假说，而研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和非竞争性NMDA受体拮抗药美金刚，可以改善AD患者的记忆和认知功能障碍等症状。但是这些药物并不能阻止甚至逆转AD的病程，临床疗效有限。
　　全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，各大制药公司相继投入数千亿美元对 320多种候选药物进行了临床试验却以失败告终。2019年11月中国批准名为＂甘露特钠胶囊＂的药物用于治疗＂轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能＂引起了巨大反响，结束了该领域17年来没有新药上市的历史。
　　甘露特钠的作用机制竟是影响＂肠道菌群＂，是否靠谱呢？据了解甘露特钠是在海洋褐藻中提取制备的一种低分子酸性寡糖化合物，是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。研究团队耿美玉等人在2019年9月学术期刊Cell Research发表的论文指出在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型AD治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。
　　甘露特钠胶囊的不良反应如何？据了解，在临床试验中甘露特钠组的不良反应总发生率为14.6%，与安慰剂组（18.0%）相比无显著差异，且不良反应的程度均为轻度和中度。常见不良反应有心律失常、口干、血尿。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转移酶、胆红素升高发生率1～2%。大概有1%的人会发生低密度脂蛋白、胆固醇、甘油三酯升高。对于轻度肝肾功能不全患者，无需根据肝肾功能调整剂量。目前尚无中度和重度肝肾功能不全患者的研究数据。对于肝肾功能不全患者，在服用本品过程中，需定期检测肝肾功能，如有异常需及时就医。
　　从临床疗效来看，甘露特钠的临床试验对照组是安慰剂，并没有跟现有治疗AD药物如美金刚、多奈哌齐进行疗效、安全性等方面的对比。甘露特纳不同于其他药物的作用机制，如果和美金刚、多奈哌齐等联用是否会出现1+1>2的效果？这些都有赖于药物上市后进一步的研究。
　　从经济方面来看，＂多奈哌齐+美金刚＂这个国内临床常用组合每月治疗费用大概是1800元，而甘露特钠官方定价为每盒895元，一个月治疗费用达到3580元，是前者的两倍。这对于普通的家庭来说是个较大的负担。希望未来＂九期一＂能够有机会能降价并进入国家医保，国家医保能够支付一部分，患者自己支付一部分，能让更多患者承受得起治疗费用。
　　从长期治疗来看，甘露特钠的批准是基于给药36周期的三期临床试验。而阿尔茨海默病患者是长期持续用药的，长期使用是否会出现耐受性而导致临床疗效下降？用药时间过长会不会出现毒性反应？因样本量小而没有发现的特定的遗传缺陷或合用其他药物而引起的不良反应？绿谷制药称将投入30亿美元，支持＂九期一＂上市后国际多中心3期临床研究＂绿色记忆＂、 真实世界研究、扩大适应症研究和机制深入研究等。让我们拭目以待吧。
　　参考资料
　　[1] 朱依谆，殷明．药理学（第8版）．人民卫生出版社，2016：168-170
　　[2] Xinyi Wang, Guangqiang Sun,et al: Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression. Cell Research 29 , 787–803
　　[3] 甘露特钠胶囊说明书.2019版.上海绿谷制药有限公司.